재발성 또는 불응성 다발성 골수종 환자 치료에서 Trametinib 및 Akt 억제제 GSK2141795

포함 기준:

• 환자는 조직학적 또는 세포학적으로 달리 명시되지 않은 다발성 골수종(NOS)이 확인되어야 함(10028566)

• 환자는 다음 중 하나 이상으로 정의된 측정 가능한 질병을 가지고 있어야 합니다(적격성을 결정하기 위한 이러한 기본 실험실 연구는 등록 전 28일 이내에 획득해야 함).

  • 혈청 M-단백질 >= 0.5g/dl(>= 5g/l)
  • 소변 M-단백질 >= 200mg/24시간
  • 혈청 유리 경쇄(FLC) 분석: 관련 FLC 수준 >= 10 mg/dl(>= 100 mg/l) 및 비정상 혈청 유리 경쇄 비율(< 0.26 또는 > 1.65)
  • 생검으로 입증된 형질세포종(제1 연구 약물 투여 후 28일 이내에 측정되어야 함); 이전 생검이 허용됩니다.
  • 혈청 단백질 전기영동이 일상적인 M-단백질 측정에 신뢰할 수 없는 경우, nephelometry 또는 turbidimetry에 대한 정량적 면역글로불린 수치를 따를 것입니다.
• 다발성 골수종(MM)의 진단 및 최소 2개의 이전 치료 라인 후 재발 또는 재발/불응 상태에 대한 문서화
• 종양 돌연변이 상태를 확인하는 문서화된 실험실(실험실) 결과는 스크리닝 시 획득해야 합니다. 돌연변이 상태를 확인할 수 없는 환자는 부적격으로 간주됩니다.
• Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 =< 2(Karnofsky >= 60%)
• 6개월 이상의 기대 수명
• 경구 투여 약물을 삼키고 유지할 수 있으며 흡수 장애 증후군 또는 위 또는 장의 주요 절제와 같이 흡수를 변경할 수 있는 임상적으로 중요한 위장 이상이 없습니다.
• 이전의 모든 치료 관련 독성은 등록 당시 CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) 버전 (v)4 등급 = < 1(탈모증 제외)이어야 합니다. 해결되지 않고 오래 지속되는 후유증을 초래할 것으로 예상되는 선행 항암 요법으로 인한 독성이 있는 피험자는 등록이 허용됩니다.
• 절대 호중구 수(ANC) >= 1.0 x 10^9/L
• 헤모글로빈 >= 8g/dL
• 혈소판 >= 50 x 10^9/L
• 알부민 >= 2.5g/dL
• 총 빌리루빈 =< 1.5 x 제도적 정상 상한(ULN)(단리 빌리루빈 > 1.5 x ULN은 빌리루빈이 분할되고 직접 빌리루빈 < 35%인 경우 허용됨)
• 아스파테이트 아미노전이효소(AST) 및 알라닌 아미노전이효소(ALT) =< 2.5 x 기관 ULN
• 혈청 크레아티닌 =< 1.5mg/dL 또는 계산된 크레아티닌 청소율(Cockroft-Gault 공식) >= 30mL/분 또는 24시간 소변 크레아티닌 청소율 >= 30mL/분
• 프로트롬빈 시간(PT)/국제 표준화 비율(INR) 및 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) =< 1.5 x 기관 ULN
• 공복 혈청 포도당 < 126mg/dl(7mmol/l)
• 좌심실 박출률(LVEF) >= 심초음파(ECHO) 또는 다중 게이트 획득 스캔(MUGA)에 의한 제도적 정상 하한(LLN)

• 이전에 제2형 당뇨병 또는 스테로이드 유발 당뇨병으로 진단받은 피험자는 다음 추가 기준도 충족해야 합니다.

  • 당뇨병 진단 >= 등록 전 6개월
  • 헤모글로빈 A1C(HbA1C) = 스크리닝 방문 시 < 8%
• 임신 가능성이 있는 여성과 남성은 연구 참여 전과 연구 참여 기간 동안 적절한 피임법(호르몬 또는 장벽 피임법, 금욕)을 사용하는 데 동의해야 합니다. 가임 여성은 프로토콜 요법 시작 전 7일 이내에 혈청 임신 검사에서 음성이어야 합니다. 여성이 자신 또는 파트너가 본 연구에 참여하는 동안 임신하거나 임신이 의심되는 경우 즉시 치료 의사에게 알려야 합니다. 이 프로토콜에서 치료를 받거나 등록한 남성은 또한 연구 전, 연구 참여 기간 동안, 그리고 트라메티닙 투여 완료 후 4개월 동안 적절한 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다.
• 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력

제외 기준:

• 다른 악성 종양의 병력; 예외: 3년 동안 질병이 없는 환자 또는 완전히 절제된 비흑색종 피부암 병력이 있는 환자 및/또는 지연성 2차 악성 종양이 있는 환자는 자격이 있습니다. 두 번째 악성 종양이 위에 지정된 요구 사항을 충족하는지 확실하지 않은 경우 암 치료 평가 프로그램(CTEP) 의료 모니터에 문의하십시오.
• 간질성 폐 질환 또는 폐렴의 병력
• 현재 인슐린을 필요로 하는 진성 당뇨병; 선별검사 방문 시 HbA1C가 =< 8%인 경우 스테로이드 유발 고혈당증 병력이 있는 피험자가 등록할 수 있습니다.
• 임의 배정 전 28일 이내의 대수술, 광범위한 방사선 요법, 독성 지연 화학 요법, 생물학적 요법 또는 면역 요법 및/또는 등록 전 14일 이내에 지연 독성 가능성이 없는 매일 또는 매주 화학 요법 또는 기타 승인된 항골수종 요법
• 트라메티닙의 첫 투여 전 28일 이내 및 연구 기간 동안 다른 연구 약물 사용
• 증상이 있거나 치료되지 않은 연수막 또는 뇌 전이 또는 척수 압박
• 트라메티닙 또는 부형제 또는 디메틸 설폭사이드(DMSO) 또는 GSK214795와 화학적으로 관련된 약물에 대해 알려진 즉시 또는 지연된 과민 반응 또는 특이성이 있는 경우

• 금지된 약물의 현재 사용; 다음 약물 또는 비약물 요법은 금지됩니다.

  • 연구 치료 중 기타 항암 요법; (참고: 메게스트롤[Megace]은 식욕 촉진제로 사용되는 경우 허용됨)
  • 비스포스포네이트와의 동시 치료가 허용됩니다. 그러나 연구 요법의 첫 번째 용량 전에 치료를 시작해야 합니다. 골다공증 치료를 제외하고 뼈 질환이 없는 환자에서 비스포스포네이트의 예방적 사용은 허용되지 않습니다.
  • 연구 기간 동안 모든 허브 보충제의 동시 사용은 금지됩니다(세인트 존스 워트, 카바, 마황[ma huang], 징코 빌로바, 데하이드로에피안드로스테론[DHEA], 요힘베, 쏘팔메토 또는 인삼을 포함하되 이에 국한되지 않음)
• 시험관내 데이터는 GSK2141795가 사이토크롬 P450, 패밀리 3, 서브패밀리 A, 폴리펩타이드 4(CYP3A4) 기질임을 나타내고; CYP3A4를 강력하게 억제하는 약물은 대상에서 GSK2141795 노출을 증가시킬 수 있으므로 금지하거나 주의해서 사용해야 합니다. 사이토크롬 P450, 패밀리 3, 서브패밀리 A(CYP3A)의 강력한 유도제이고 GSK2141795의 낮은 노출을 초래할 수 있는 약물도 금지되어야 합니다. GSK2141795는 또한 사이토크롬 P450, 패밀리 2, 서브패밀리 C, 폴리펩타이드 8(CYP2C8)(50% 억제 농도[IC50] 3mcM) 및 CYP3A4(IC50 11mcM)의 중등도 시험관 내 억제제인 ​​것으로 보입니다. 치료 지수가 좁은 CYP3A4 또는 CYP2C8의 기질인 약물은 금지될 수 있습니다. CYP3A4 또는 CYP2C8의 민감한 기질인 약물은 주의해서 사용해야 합니다.

• 망막 정맥 폐색(RVO) 또는 망막 색소 상피 박리(RPED)의 병력 또는 현재 증거/위험:

  • RVO 또는 RPED의 병력 또는 RVO 또는 RPED에 대한 소인 요인(예: 조절되지 않는 녹내장 또는 고안압증, 고혈압, 진성 당뇨병과 같은 조절되지 않는 전신 질환 또는 과다점도 또는 응고 증후군의 병력)
  • 새로운 시신경 유두 부항의 증거, 새로운 시야 결손의 증거 및 안압 > 21mmHg와 같이 RVO 또는 RPED의 위험 요인으로 간주되는 안과 검사로 평가한 가시적 망막 병리

• 다음 중 하나를 포함하는 심혈관 위험의 병력 또는 증거:

  • 좌심실 박출률(LVEF) < LLN
  • Bazett의 공식 Fridericia 보정 QT 간격(QTcB)을 사용하여 심박수에 대해 보정된 QT 간격 >= 480msec(다발 분기 블록이 있는 피험자의 경우 >= 500msec)
  • 현재 임상적으로 유의미한 조절되지 않는 부정맥의 병력 또는 증거(예외: 무작위 배정 전 > 30일 동안 조절된 심방 세동이 있는 환자가 적합함)
  • 2도(II형) 또는 3도 방실(AV) 차단을 포함한 기타 임상적으로 유의한 심전도(ECG) 이상
  • 심장 내 제세동기 또는 심박 조율기를 사용하는 피험자
  • 무작위 배정 전 6개월 이내에 급성 관상동맥 증후군(심근경색 및 불안정 협심증 포함), 관상동맥 성형술 또는 스텐트 삽입의 병력
  • New York Heart Association(NYHA) 기능 분류 시스템에서 정의한 현재 >= 클래스 II 울혈성 심부전의 병력 또는 증거
  • 항고혈압 요법으로 조절할 수 없는 수축기 > 140 mmHg 및/또는 이완기 > 90 mmHg의 혈압으로 정의되는 치료 불응성 고혈압
  • 알려진 심장 전이
• 알려진 인간 면역결핍 바이러스(HIV), B형 간염 바이러스(HBV) 또는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염(허용되는 만성 또는 제거된 HBV 및 HCV 감염 제외)
• 진행 중이거나 활성 감염, 증상이 있는 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심장 부정맥 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 병발성 질병
• 연구 약물은 임산부 또는 수유모에게 투여되어서는 안 됩니다. 가임 여성은 임신을 피하고 효과적인 피임법을 사용하도록 조언해야 합니다. 가임 여성 파트너가 있는 남성은 이전에 정관 절제술을 받았거나 효과적인 피임법 사용에 동의해야 합니다. 환자가 트라메티닙을 투여받는 동안 여성 환자 또는 환자의 여성 파트너가 임신하는 경우, 태아에 대한 잠재적 위험을 환자와 파트너에게 설명해야 합니다(해당하는 경우). 이러한 잠재적 위험은 GSK2141795에도 적용될 수 있습니다.