Trametinib und Akt-Inhibitor GSK2141795 bei der Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes multiples Myelom haben, sofern nicht anders angegeben (NOS) (10028566)

• Die Patienten müssen eine messbare Krankheit haben, die als mindestens eine der folgenden Bedingungen definiert ist (diese grundlegenden Laboruntersuchungen zur Feststellung der Eignung müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung durchgeführt werden):

  • Serum-M-Protein >= 0,5 g/dl (>= 5 g/l)
  • Urin-M-Protein >= 200 mg/24 h
  • Assay der freien Leichtketten im Serum (FLC): betroffener FLC-Spiegel >= 10 mg/dl (>= 100 mg/l) und ein abnormales Verhältnis der freien Leichtketten im Serum (< 0,26 oder > 1,65)
  • Durch Biopsie nachgewiesenes Plasmozytom (sollte innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments gemessen werden); Eine vorherige Biopsie ist akzeptabel
  • Wenn die Serumproteinelektrophorese für die routinemäßige M-Protein-Messung unzuverlässig ist, werden quantitative Immunglobulinspiegel mittels Nephelometrie oder Turbidimetrie verfolgt
• Eine Diagnose eines multiplen Myeloms (MM) und Dokumentation des Rückfall- oder Rückfall-/Refraktärstatus nach mindestens zwei vorherigen Therapielinien
• Beim Screening müssen dokumentierte Laborergebnisse vorliegen, die den Mutationsstatus des Tumors bestätigen. Patienten, bei denen der Mutationsstatus nicht bestimmt werden kann, gelten als nicht teilnahmeberechtigt
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Lebenserwartung von mehr als 6 Monaten
• Kann oral verabreichte Medikamente schlucken und behalten und weist keine klinisch bedeutsamen gastrointestinalen Anomalien auf, die die Absorption beeinträchtigen könnten, wie z. B. ein Malabsorptionssyndrom oder eine größere Magen- oder Darmresektion
• Alle mit der vorherigen Behandlung verbundenen Toxizitäten müssen zum Zeitpunkt der Registrierung den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version (v)4 Grad =< 1 (außer Alopezie) entsprechen; Probanden mit Toxizitäten, die auf eine frühere Krebstherapie zurückzuführen sind und von denen nicht erwartet wird, dass sie abklingen und zu lang anhaltenden Folgen führen, dürfen sich einschreiben
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,0 x 10^9/L
• Hämoglobin >= 8 g/dl
• Blutplättchen >= 50 x 10^9/L
• Albumin >= 2,5 g/dl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (isoliertes Bilirubin > 1,5 x ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert ist und direktes Bilirubin < 35 %)
• Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x institutionelle ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dl ODER berechnete Kreatinin-Clearance (Cockroft-Gault-Formel) >= 30 ml/min ODER 24-Stunden-Urin-Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min
• Prothrombinzeit (PT)/International Normalized Ratio (INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) =< 1,5 x institutionelle ULN
• Nüchtern-Serumglukose < 126 mg/dl (7 mmol/l)
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= institutionelle Untergrenze des Normalwerts (LLN) durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multi-Gated-Acquisition-Scan (MUGA)

• Personen, bei denen zuvor Typ-2-Diabetes oder steroidinduzierter Diabetes diagnostiziert wurde, müssen außerdem die folgenden zusätzlichen Kriterien erfüllen:

  • >= 6 Monate vor der Einschreibung wurde Diabetes diagnostiziert
  • Hämoglobin A1C (HbA1C) =< 8 % beim Screening-Besuch
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme einer angemessenen Empfängnisverhütung (Hormon- oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen; Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Protokolltherapie ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Trametinib-Verabreichung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte einer anderen bösartigen Erkrankung; Ausnahme: Patienten, die seit 3 ​​Jahren krankheitsfrei sind, oder Patienten mit vollständig reseziertem nicht-melanozytärem Hautkrebs in der Vorgeschichte und/oder Patienten mit indolenten Zweitmalignitäten sind teilnahmeberechtigt; Konsultieren Sie den medizinischen Monitor des Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP), wenn Sie nicht sicher sind, ob Zweitmalignome die oben genannten Anforderungen erfüllen
• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Pneumonitis
• Diabetes mellitus, der derzeit Insulin benötigt; Probanden mit einer Steroid-induzierten Hyperglykämie in der Vorgeschichte können aufgenommen werden, vorausgesetzt, dass der HbA1C beim Screening-Besuch =< 8 % beträgt.
• Jede größere Operation, umfangreiche Strahlentherapie, Chemotherapie mit verzögerter Toxizität, biologische Therapie oder Immuntherapie innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung und/oder tägliche oder wöchentliche Chemotherapie oder andere zugelassene Anti-Myelom-Therapie ohne die Möglichkeit einer verzögerten Toxizität innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung
• Verwendung anderer Prüfpräparate innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Trametinib-Dosis und während der Studie
• Symptomatische oder unbehandelte leptomeningeale oder Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression
• Sie haben eine bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit Trametinib oder Hilfsstoffen oder mit Dimethylsulfoxid (DMSO) oder GSK214795 verwandt sind

• Aktueller Konsum eines verbotenen Medikaments; Folgende Medikamente bzw. nichtmedikamentöse Therapien sind verboten:

  • Andere Krebstherapie während der Studienbehandlung; (Hinweis: Megestrol [Megace] ist als Appetitanreger zulässig.)
  • Eine gleichzeitige Behandlung mit Bisphosphonaten ist zulässig; die Behandlung muss jedoch vor der ersten Dosis der Studientherapie begonnen werden; Die prophylaktische Anwendung von Bisphosphonaten bei Patienten ohne Knochenerkrankung ist mit Ausnahme der Behandlung von Osteoporose nicht zulässig
  • Die gleichzeitige Einnahme aller pflanzlichen Nahrungsergänzungsmittel ist während der Studie verboten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Johanniskraut, Kava, Ephedra [ma huang], Gingko biloba, Dehydroepiandrosteron [DHEA], Yohimbe, Sägepalme oder Ginseng).
• In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass GSK2141795 ein Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 (CYP3A4)-Substrat ist; Medikamente, die CYP3A4 wirksam hemmen, könnten bei Probanden zu einer erhöhten GSK2141795-Exposition führen und sollten entweder verboten oder mit Vorsicht angewendet werden; Arzneimittel, die starke Induktoren von Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A (CYP3A) sind und zu einer geringeren Exposition gegenüber GSK2141795 führen können, sollten ebenfalls verboten werden; GSK2141795 scheint auch ein mäßiger In-vitro-Inhibitor von Cytochrom P450, Familie 2, Unterfamilie C, Polypeptid 8 (CYP2C8) (50 % Hemmkonzentration [IC50] 3 mcM) und CYP3A4 (IC50 11 mcM) zu sein; Arzneimittel, die Substrate von CYP3A4 oder CYP2C8 mit einer geringen therapeutischen Breite sind, können verboten sein; Arzneimittel, die empfindliche Substrate von CYP3A4 oder CYP2C8 sind, sollten mit Vorsicht angewendet werden

• Anamnese oder aktuelle Hinweise/Risiko eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder einer retinalen Pigmentepithelablösung (RPED):

  • Vorgeschichte von RVO oder RPED oder prädisponierende Faktoren für RVO oder RPED (z. B. unkontrolliertes Glaukom oder Augenhypertonie, unkontrollierte systemische Erkrankungen wie Bluthochdruck, Diabetes mellitus oder Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndrome in der Vorgeschichte)
  • Sichtbare Netzhautpathologie, wie durch eine augenärztliche Untersuchung beurteilt, die als Risikofaktor für RVO oder RPED gilt, wie z. B. Hinweise auf eine neue Papillenwölbung, Hinweise auf neue Gesichtsfelddefekte und Augeninnendruck > 21 mmHg

• Anamnese oder Anzeichen eines kardiovaskulären Risikos, einschließlich eines der folgenden:

  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < LLN
  • Ein um die Herzfrequenz korrigiertes QT-Intervall unter Verwendung der Bazett-Formel Fridericia-korrigiertes QT-Intervall (QTcB) >= 480 ms (>= 500 ms für Probanden mit Schenkelblock)
  • Anamnese oder Nachweis aktueller klinisch signifikanter unkontrollierter Arrhythmien (Ausnahme: Patienten mit kontrolliertem Vorhofflimmern für > 30 Tage vor der Randomisierung sind teilnahmeberechtigt)
  • Andere klinisch signifikante Anomalien im Elektrokardiogramm (EKG), einschließlich atrioventrikulärer (AV) Block zweiten (2.) Grades (Typ II) oder dritten (3.) Grades
  • Patienten mit intrakardialen Defibrillatoren oder Herzschrittmachern
  • Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt und instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stentimplantation innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung
  • Anamnese oder Nachweis einer aktuellen Herzinsuffizienz >= Klasse II gemäß der Definition des funktionellen Klassifizierungssystems der New York Heart Association (NYHA).
  • Behandlungsrefraktäre Hypertonie ist definiert als ein Blutdruck von systolisch > 140 mmHg und/oder diastolisch > 90 mmHg, der durch eine blutdrucksenkende Therapie nicht kontrolliert werden kann
  • Bekannte Herzmetastasen
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV) (mit Ausnahme einer chronischen oder ausgeheilten HBV- und HCV-Infektion, die zulässig ist)
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Das Studienmedikament darf nicht an schwangere Frauen oder stillende Mütter verabreicht werden; Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden und wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden; Männer mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter müssen sich entweder einer vorherigen Vasektomie unterzogen haben oder einer wirksamen Empfängnisverhütung zustimmen; Wenn eine Patientin oder eine Partnerin einer Patientin schwanger wird, während die Patientin Trametinib erhält, sollte die potenzielle Gefahr für den Fötus der Patientin und dem Partner (sofern zutreffend) erklärt werden; Diese potenziellen Risiken können auch für GSK2141795 gelten