Trametinibi ja Akt-inhibiittori GSK2141795 hoidettaessa potilaita, joilla on uusiutunut tai refraktorinen multippeli myelooma

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu multippeli myelooma, jota ei ole erikseen määritelty (NOS) (10028566)

• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka on määritelty vähintään yhdellä seuraavista (nämä lähtötason laboratoriotutkimukset kelpoisuuden määrittämiseksi on hankittava 28 päivän kuluessa ennen ilmoittautumista):

  • Seerumin M-proteiini >= 0,5 g/dl (>= 5 g/l)
  • Virtsan M-proteiini >= 200 mg/24 h
  • Seerumittomien kevytketjujen (FLC) määritys: mukana FLC-taso >= 10 mg/dl (>= 100 mg/l) ja epänormaali seerumivapaiden kevytketjujen suhde (< 0,26 tai > 1,65)
  • Biopsialla todettu plasmasytooma (tulee mitata 28 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen antamisesta); aiempi biopsia hyväksytään
  • Jos seerumin proteiinielektroforeesi ei ole luotettava rutiininomaiseen M-proteiinimittaukseen, kvantitatiivisia immunoglobuliinitasoja seurataan nefelometriassa tai turbidimetriassa
• Multippelin myelooman (MM) diagnoosi ja dokumentaatio uusiutumisesta tai uusiutumisesta/refraktaarisesta tilasta vähintään 2 aiemman hoitojakson jälkeen
• Dokumentoidut laboratoriotulokset, jotka vahvistavat kasvaimen mutaatiostatuksen, on hankittava seulonnassa; potilaat, joiden mutaatiostatusta ei voida määrittää, katsotaan kelpaamattomiksi
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Odotettavissa oleva elinikä yli 6 kuukautta
• Pystyy nielemään ja säilyttämään suun kautta annettavaa lääkettä, eikä hänellä ole kliinisesti merkittäviä maha-suolikanavan poikkeavuuksia, jotka voivat muuttaa imeytymistä, kuten imeytymishäiriö tai suuri mahalaukun tai suoliston resektio
• Kaikkien aikaisempien hoitoon liittyvien toksisuuksien on oltava rekisteröintihetkellä Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) -version (v)4 luokka = < 1 (paitsi hiustenlähtö); potilaat, joilla on aikaisemman syövän vastaisen hoidon aiheuttamia toksisuuksia, joiden ei odoteta paranevan ja johtavan pitkiin seurauksiin, voivat ilmoittautua
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1,0 x 10^9/l
• Hemoglobiini >= 8 g/dl
• Verihiutaleet >= 50 x 10^9/l
• Albumiini >= 2,5 g/dl
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin laitoksen yläraja (ULN) (eristetty bilirubiini > 1,5 x ULN on hyväksyttävä, jos bilirubiini fraktioidaan ja suora bilirubiini < 35 %)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) = < 2,5 x laitoksen ULN
• Seerumin kreatiniini = < 1,5 mg/dl TAI laskettu kreatiniinipuhdistuma (Cockroft-Gault-kaava) >= 30 ml/min TAI 24 tunnin virtsan kreatiniinipuhdistuma >= 30 ml/min
• Protrombiiniaika (PT) / kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) = < 1,5 x laitoksen ULN
• Seerumin paastoglukoosi < 126 mg/dl (7 mmol/l)
• Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) >= laitoksen normaalin alaraja (LLN) kaikukardiografialla (ECHO) tai moniporttikuvauksella (MUGA)

• Potilaiden, joilla on aiemmin diagnosoitu tyypin 2 diabetes tai steroidien aiheuttama diabetes, on myös täytettävä seuraavat lisäkriteerit:

  • Diagnoosi diabetes >= 6 kuukautta ennen ilmoittautumista
  • Hemoglobiini A1C (HbA1C) = < 8 % seulontakäynnillä
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan; hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen protokollahoidon aloittamista; jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille; miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukautta trametinibin hoidon päättymisen jälkeen
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

Poissulkemiskriteerit:

• Toisen pahanlaatuisen kasvaimen historia; poikkeus: potilaat, jotka ovat olleet taudettomia 3 vuotta, tai potilaat, joilla on ollut täysin resektoitu ei-melanooma-ihosyöpä ja/tai potilaat, joilla on indolentti toinen pahanlaatuinen kasvain, ovat kelvollisia; ota yhteys Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) -monitoriin, jos olet epävarma, täyttävätkö toiset pahanlaatuiset kasvaimet yllä määritellyt vaatimukset
• Aiempi interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkotulehdus
• Diabetes mellitus, joka tarvitsee tällä hetkellä insuliinia; Tutkittavat, joilla on ollut steroidien aiheuttamaa hyperglykemiaa, voidaan ottaa mukaan, jos HbA1C seulontakäynnillä on < 8 %
• Mikä tahansa suuri leikkaus, laaja sädehoito, kemoterapia, jolla on viivästynyt toksisuus, biologinen hoito tai immunoterapia 28 päivän sisällä ennen satunnaistamista ja/tai päivittäinen tai viikoittainen kemoterapia tai muu hyväksytty myeloomahoito ilman viivästyneen toksisuuden mahdollisuutta 14 päivän sisällä ennen rekisteröintiä
• Muiden tutkimuslääkkeiden käyttö 28 päivän aikana ennen ensimmäistä trametinibiannosta ja tutkimuksen aikana
• Oireet tai hoitamattomat leptomeningeaaliset tai aivoetäpesäkkeet tai selkäytimen kompressio
• Sinulla on tunnettu välitön tai viivästynyt yliherkkyysreaktio tai omituisuus lääkkeille, jotka ovat kemiallisesti sukua trametinibille tai apuaineille tai dimetyylisulfoksidille (DMSO) tai GSK214795:lle

• Kielletyn lääkkeen nykyinen käyttö; seuraavat lääkkeet tai lääkkeettömät hoidot ovat kiellettyjä:

  • Muu syöpähoito tutkimushoidon aikana; (Huomaa: megestroli [Megace], jos sitä käytetään ruokahalua stimuloivana aineena, on sallittu)
  • Samanaikainen hoito bisfosfonaateilla on sallittu; hoito on kuitenkin aloitettava ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta; bisfosfonaattien profylaktinen käyttö potilailla, joilla ei ole luusairautta, ei ole sallittua, paitsi osteoporoosin hoitoon
  • Kaikkien yrttilisäaineiden samanaikainen käyttö on kielletty tutkimuksen aikana (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mäkikuisma, kava, efedra [ma huang], gingko biloba, dehydroepiandrosteroni [DHEA], yohimbe, sahapalmeto tai ginseng)
• In vitro -tiedot osoittavat, että GSK2141795 on sytokromi P450, perhe 3, alaperhe A, polypeptidi 4 (CYP3A4) substraatti; lääkkeet, jotka estävät voimakkaasti CYP3A4:ää, voivat lisätä koehenkilöiden GSK2141795-altistusta, ja ne tulee joko kieltää tai niitä tulee käyttää varoen; lääkkeet, jotka ovat voimakkaita sytokromi P450:n, perheen 3, alaperheen A (CYP3A) indusoijia ja jotka voivat johtaa alhaisempaan altistukseen GSK2141795:lle, olisi myös kiellettävä; GSK2141795 näyttää myös olevan kohtalainen sytokromi P450:n, perheen 2, alaryhmän C, polypeptidin 8 (CYP2C8) (50 % estävä pitoisuus [IC50] 3 mcM) ja CYP3A4:n (IC50 11 mcM) inhibiittori in vitro; lääkkeet, jotka ovat CYP3A4:n tai CYP2C8:n substraatteja, joilla on kapea terapeuttinen indeksi, voidaan kieltää; lääkkeitä, jotka ovat herkkiä CYP3A4:n tai CYP2C8:n substraatteja, tulee käyttää varoen

• Verkkokalvon laskimotukoksen (RVO) tai verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtoamisen (RPED) historia tai nykyinen näyttö/riski:

  • Aiempi RVO tai RPED tai altistavat tekijät RVO:lle tai RPED:lle (esim. hallitsematon glaukooma tai silmän hypertensio, hallitsematon systeeminen sairaus, kuten verenpainetauti, diabetes mellitus tai aiemmat hyperviskositeetti- tai hyperkoagulaatiooireyhtymät)
  • Silmätutkimuksella arvioitu näkyvä verkkokalvon patologia, jota pidetään RVO:n tai RPED:n riskitekijänä, kuten näyttöä uudesta optisen levyn kuppautumisesta, todisteita uusista näkökenttävioista ja silmänpaine > 21 mmHg

• Aiemmat tai todisteet sydän- ja verisuoniriskistä, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < LLN
  • QT-aika, joka on korjattu sykkeen mukaan Bazettin kaavalla. Friderician korjattu QT-aika (QTcB) >= 480 ms (>= 500 ms koehenkilöillä, joilla on haarakatkos)
  • Aiemmat tai todisteet nykyisistä kliinisesti merkittävistä hallitsemattomista rytmihäiriöistä (poikkeus: potilaat, joilla on hallinnassa oleva eteisvärinä yli 30 päivää ennen satunnaistamista, ovat kelvollisia)
  • Muut kliinisesti merkittävät EKG-poikkeavuudet, mukaan lukien toisen (2.) asteen (tyyppi II) tai kolmannen (3.) asteen eteiskammiokatkos (AV)
  • Potilaalla on sydämensisäinen defibrillaattori tai sydämentahdistin
  • Aiemmat akuutit sepelvaltimooireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti ja epästabiili angina pectoris), sepelvaltimon angioplastia tai stentointi 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista
  • Nykyisen >= luokan II kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan historia tai todisteet New York Heart Associationin (NYHA) toiminnallisen luokittelujärjestelmän määrittelemänä
  • Hoitoon reagoimaton hypertensio määritellään systoliseksi > 140 mmHg ja/tai diastoliseksi > 90 mmHg verenpaineeksi, jota ei voida hallita verenpainetta alentavalla hoidolla
  • Tunnetut sydämen etäpesäkkeet
• Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV), hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) (poikkeuksena krooninen tai parantunut HBV- ja HCV-infektio, jotka sallitaan)
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista
• Tutkimuslääkettä ei saa antaa raskaana oleville naisille tai imettäville äideille; hedelmällisessä iässä olevia naisia ​​tulee neuvoa välttämään raskautta ja käyttämään tehokkaita ehkäisymenetelmiä; miehillä, joiden naispuolinen kumppani on hedelmällisessä iässä oleva kumppani, on täytynyt olla aiemmin vasektomiassa tai he ovat sopia tehokkaan ehkäisyn käyttämisestä; jos naispotilas tai potilaan naispuolinen kumppani tulee raskaaksi, kun potilas saa trametinibia, sikiölle mahdollisesti aiheutuva vaara on selitettävä potilaalle ja kumppanille (tarvittaessa); nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös mallia GSK2141795