Траметиниб и ингибитор Akt GSK2141795 в лечении пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную множественную миелому, не указанную иначе (БДУ) (10028566)

• Пациенты должны иметь измеримое заболевание, определяемое как минимум одним из следующих (эти базовые лабораторные исследования для определения права на участие должны быть получены в течение 28 дней до регистрации):

  • М-белок сыворотки >= 0,5 г/дл (>= 5 г/л)
  • М-белок в моче >= 200 мг/24 ч
  • Анализ свободных легких цепей в сыворотке (FLC): уровень FLC >= 10 мг/дл (>= 100 мг/л) и аномальное соотношение свободных легких цепей в сыворотке (< 0,26 или > 1,65)
  • Подтвержденная биопсией плазмоцитома (должна быть измерена в течение 28 дней после первого введения исследуемого препарата); предварительная биопсия приемлема
  • Если электрофорез сывороточного белка ненадежен для рутинного измерения М-белка, будут отслеживаться количественные уровни иммуноглобулинов с помощью нефелометрии или турбидиметрии.
• Диагноз множественной миеломы (ММ) и документация рецидива или рецидива/рефрактерного статуса после как минимум 2 предшествующих линий терапии
• При скрининге должны быть получены документированные лабораторные (лабораторные) результаты, подтверждающие мутационный статус опухоли; пациенты, у которых мутационный статус не может быть определен, будут считаться непригодными
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 6 месяцев
• Способен проглатывать и удерживать перорально принимаемые лекарства и не имеет каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут изменить всасывание, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника.
• Все предшествующие токсические эффекты, связанные с лечением, должны соответствовать Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) версии (v) 4 степени = < 1 (за исключением алопеции) на момент регистрации; субъекты с токсичностью, связанной с предшествующей противораковой терапией, которые, как ожидается, не исчезнут и не приведут к долгосрочным последствиям, допускаются к участию.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,0 x 10^9/л
• Гемоглобин >= 8 г/дл
• Тромбоциты >= 50 x 10^9/л
• Альбумин >= 2,5 г/дл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (выделенный билирубин > 1,5 x ВГН допустим, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин < 35%)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x ВГН учреждения
• Креатинин сыворотки = < 1,5 мг/дл ИЛИ расчетный клиренс креатинина (формула Кокрофта-Голта) >= 30 мл/мин ИЛИ 24-часовой клиренс креатинина мочи >= 30 мл/мин
• Протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) = < 1,5 x ВГН учреждения
• Глюкоза сыворотки натощак < 126 мг/дл (7 ммоль/л)
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) > = установленный нижний предел нормы (НГН) по эхокардиограмме (ЭХО) или сканированию с множественными воротами (МУГА)

• Субъекты, у которых ранее был диагностирован диабет 2 типа или диабет, вызванный стероидами, также должны соответствовать следующим дополнительным критериям:

  • Диагноз диабета >= 6 месяцев до регистрации
  • Гемоглобин A1C (HbA1C) = < 8% при скрининговом визите
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании; женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до начала протокольной терапии; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на время участия в исследовании и через 4 месяца после завершения приема траметиниба.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• История другого злокачественного новообразования; исключение: пациенты, у которых не было признаков заболевания в течение 3 лет, или пациенты с полностью удаленным немеланомным раком кожи в анамнезе и/или пациенты с индолентным вторым злокачественным новообразованием, имеют право на участие; проконсультируйтесь с медицинским монитором Программы оценки терапии рака (CTEP), если вы не уверены, соответствуют ли вторые злокачественные новообразования требованиям, указанным выше.
• История интерстициального заболевания легких или пневмонита
• Сахарный диабет, в настоящее время требующий инсулина; субъекты с гипергликемией, вызванной стероидами в анамнезе, могут быть зачислены при условии, что HbA1C на скрининговом визите составляет < 8%
• Любое серьезное хирургическое вмешательство, экстенсивная лучевая терапия, химиотерапия с отсроченной токсичностью, биологическая терапия или иммунотерапия в течение 28 дней до рандомизации и/или ежедневная или еженедельная химиотерапия или другая утвержденная антимиеломная терапия без потенциальной отсроченной токсичности в течение 14 дней до регистрации
• Использование других исследуемых препаратов в течение 28 дней до первой дозы траметиниба и во время исследования
• Симптоматические или нелеченные лептоменингеальные метастазы или метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга
• Имеют известную реакцию гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или идиосинкразию на препараты, химически родственные траметинибу или вспомогательным веществам, или диметилсульфоксиду (ДМСО) или GSK214795.

• текущий прием запрещенного препарата; запрещены следующие лекарства или немедикаментозные методы лечения:

  • Другая противораковая терапия во время лечения в рамках исследования; (примечание: разрешено использование мегестрола [мегацея] в качестве стимулятора аппетита)
  • Допускается одновременное лечение бисфосфонатами; однако лечение должно быть начато до первой дозы исследуемой терапии; профилактическое применение бисфосфонатов у пациентов без заболеваний костей не допускается, за исключением лечения остеопороза
  • Одновременное использование всех растительных добавок запрещено во время исследования (включая, помимо прочего, зверобой, каву, эфедру [ма хуанг], гингко билоба, дегидроэпиандростерон [ДГЭА], йохимбе, сереною или женьшень)
• Данные in vitro показывают, что GSK2141795 является субстратом цитохрома P450, семейства 3, подсемейства A, полипептида 4 (CYP3A4); препараты, сильно ингибирующие CYP3A4, могут привести к повышенному воздействию GSK2141795 на субъектов, и их следует либо запрещать, либо использовать с осторожностью; также следует запретить препараты, которые являются сильными индукторами цитохрома P450, семейства 3, подсемейства A (CYP3A) и могут привести к снижению воздействия GSK2141795; GSK2141795 также является умеренным ингибитором in vitro цитохрома P450, семейства 2, подсемейства C, полипептида 8 (CYP2C8) (50% ингибирующая концентрация [IC50] 3 мкМ) и CYP3A4 (IC50 11 мкМ); препараты, являющиеся субстратами CYP3A4 или CYP2C8 с узким терапевтическим индексом, могут быть запрещены; препараты, которые являются чувствительными субстратами CYP3A4 или CYP2C8, следует применять с осторожностью

• Анамнез или текущие данные/риск окклюзии вен сетчатки (ОВС) или отслойки пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС):

  • Наличие в анамнезе ОВС или РПЭД или предрасполагающих факторов к ОВС или РПЭД (например, неконтролируемая глаукома или внутриглазная гипертензия, неконтролируемое системное заболевание, такое как артериальная гипертензия, сахарный диабет, синдромы гипервязкости или гиперкоагуляции в анамнезе)
  • Видимая патология сетчатки, оцениваемая при офтальмологическом осмотре, которая считается фактором риска для ОВС или RPED, например, признаки новой чашевидной формы диска зрительного нерва, признаки новых дефектов поля зрения и внутриглазное давление > 21 мм рт.ст.

• История или доказательства сердечно-сосудистого риска, включая любое из следующего:

  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < LLN
  • Интервал QT, скорректированный на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Базетта. Корректированный интервал QT по Фридериции (QTcB) >= 480 мс (>= 500 мс для субъектов с блокадой ножек пучка Гиса)
  • История или доказательства текущих клинически значимых неконтролируемых аритмий (исключение: пациенты с контролируемой мерцательной аритмией в течение > 30 дней до рандомизации подходят)
  • Другие клинически значимые отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ), включая атриовентрикулярную (АВ) блокаду второй (2-й) степени (тип II) или третьей (3-й) степени
  • Субъект с внутрисердечными дефибрилляторами или кардиостимуляторами
  • История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда и нестабильную стенокардию), коронарную ангиопластику или стентирование в течение 6 месяцев до рандомизации
  • История или признаки текущей застойной сердечной недостаточности >= класса II согласно системе функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
  • Рефрактерная к лечению артериальная гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. и/или диастолическое > 90 мм рт. ст., которое не может контролироваться антигипертензивной терапией.
  • Известные метастазы в сердце
• Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита В (ВГВ) или вирус гепатита С (ВГС) (за исключением хронических или элиминированных инфекций ВГВ и ВГС, которые будут разрешены)
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Исследуемый препарат нельзя назначать беременным женщинам или кормящим матерям; женщинам детородного возраста следует рекомендовать избегать беременности и использовать эффективные методы контрацепции; мужчины, имеющие партнершу детородного возраста, должны либо пройти вазэктомию ранее, либо согласиться на использование эффективных средств контрацепции; если женщина-пациент или женщина-партнер пациента забеременела во время приема траметиниба, пациенту и партнеру следует объяснить потенциальную опасность для плода (если применимо); эти потенциальные риски могут также относиться к GSK2141795