Trametinib og Akt-hemmer GSK2141795 i behandling av pasienter med residiverende eller refraktært myelomatose

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet multippelt myelom ikke annet spesifisert (NOS) (10028566)

• Pasienter må ha målbar sykdom som definert som minst én av følgende (disse baseline laboratoriestudier for å fastslå kvalifisering må innhentes innen 28 dager før innmelding):

  • Serum M-protein >= 0,5 g/dl (>= 5 g/l)
  • Urin M-protein >= 200 mg/24 timer
  • Serumfrie lette kjeder (FLC)-analyse: involvert FLC-nivå >= 10 mg/dl (>= 100 mg/l) og et unormalt serumfri lettkjedeforhold (< 0,26 eller > 1,65)
  • Biopsipåvist plasmacytom (bør måles innen 28 dager etter administrasjon av første studiemedisin); tidligere biopsi er akseptabelt
  • Hvis serumproteinelektroforesen er upålitelig for rutinemessig M-proteinmåling, vil kvantitative immunglobulinnivåer på nefelometri eller turbidimetri bli fulgt
• En diagnose av multippelt myelom (MM) og dokumentasjon av tilbakefall eller tilbakefall/refraktær status etter minst 2 tidligere behandlingslinjer
• Dokumenterte laboratorieresultater (lab) som bekrefter tumormutasjonsstatus må innhentes ved screening; Pasienter der mutasjonsstatus ikke kan bestemmes vil bli ansett som ikke kvalifisert
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Forventet levealder over 6 måneder
• Kan svelge og beholde oralt administrert medisin og har ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan endre absorpsjon som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av mage eller tarm
• Alle tidligere behandlingsrelaterte toksisiteter må være Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon (v)4 grad =< 1 (unntatt alopecia) på registreringstidspunktet; forsøkspersoner med toksisitet tilskrevet tidligere anti-kreftbehandling som ikke forventes å forsvinne og resultere i langvarige følgetilstander, har tillatelse til å registrere seg
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,0 x 10^9/L
• Hemoglobin >= 8 g/dL
• Blodplater >= 50 x 10^9/L
• Albumin >= 2,5 g/dL
• Total bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (isolert bilirubin > 1,5 x ULN er akseptabelt hvis bilirubin er fraksjonert og direkte bilirubin < 35 %)
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x institusjonell ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dL ELLER beregnet kreatininclearance (Cockroft-Gault formel) >= 30 ml/min ELLER 24-timers urin kreatininclearance >= 30 ml/min.
• Protrombintid (PT)/internasjonalt normalisert forhold (INR) og partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x institusjonell ULN
• Fastende serumglukose < 126 mg/dl (7 mmol/l)
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) >= institusjonell nedre normalgrense (LLN) ved ekkokardiogram (ECHO) eller multi gated acquisition scan (MUGA)

• Personer som tidligere har blitt diagnostisert med diabetes type 2 eller steroidindusert diabetes, må også oppfylle følgende tilleggskriterier:

  • Diagnostisert med diabetes >= 6 måneder før innmelding
  • Hemoglobin A1C (HbA1C) =< 8 % ved screeningbesøk
• Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og under studiedeltakelsens varighet; kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før oppstart av protokollbehandling; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart; menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført administrering av trametinib
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Historie om en annen malignitet; unntak: pasienter som har vært sykdomsfrie i 3 år, eller pasienter med en historie med fullstendig resekert ikke-melanom hudkreft og/eller pasienter med indolente andre maligniteter, er kvalifisert; konsulter den medisinske monitoren for Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) hvis du er usikker på om andre maligniteter oppfyller kravene spesifisert ovenfor
• Anamnese med interstitiell lungesykdom eller pneumonitt
• Diabetes mellitus som for tiden krever insulin; forsøkspersoner med en historie med steroidindusert hyperglykemi kan bli registrert forutsatt at HbA1C ved screeningbesøk er =< 8 %
• Enhver større operasjon, omfattende strålebehandling, kjemoterapi med forsinket toksisitet, biologisk terapi eller immunterapi innen 28 dager før randomisering og/eller daglig eller ukentlig kjemoterapi eller annen godkjent antimyelombehandling uten potensial for forsinket toksisitet innen 14 dager før registrering
• Bruk av andre undersøkelsesmedisiner innen 28 dager før den første dosen av trametinib og under studien
• Symptomatiske eller ubehandlede leptomeningeale eller hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon
• Har en kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller idiosynkrasi overfor legemidler som er kjemisk relatert til trametinib eller hjelpestoffer eller til dimetylsulfoksid (DMSO) eller GSK214795

• Nåværende bruk av forbudt medisin; følgende medisiner eller ikke-medikamentelle terapier er forbudt:

  • Annen kreftbehandling under studiebehandling; (merk: megestrol [Megace] hvis det brukes som appetittstimulerende middel er tillatt)
  • Samtidig behandling med bisfosfonater er tillatt; behandling må imidlertid startes før den første dosen av studieterapi; profylaktisk bruk av bisfosfonater hos pasienter uten bensykdom er ikke tillatt, unntatt for behandling av osteoporose
  • Samtidig bruk av alle urtetilskudd er forbudt under studien (inkludert, men ikke begrenset til, johannesurt, kava, ephedra [ma huang], gingko biloba, dehydroepiandrosterone [DHEA], yohimbe, sagpalmetto eller ginseng)
• In vitro data indikerer at GSK2141795 er et cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) substrat; medisiner som kraftig hemmer CYP3A4 kan føre til økt GSK2141795 eksponering hos forsøkspersoner, og bør enten forbys eller brukes med forsiktighet; legemidler som er sterke induktorer av cytokrom P450, familie 3, underfamilie A (CYP3A) og kan føre til lavere eksponeringer av GSK2141795 bør også forbys; GSK2141795 ser også ut til å være en moderat in vitro-hemmer av cytokrom P450, familie 2, underfamilie C, polypeptid 8 (CYP2C8) (50 % hemmende konsentrasjon [IC50] 3 mcM) og CYP3A4 (IC50 11 mcM); legemidler som er substrater for CYP3A4 eller CYP2C8 med en smal terapeutisk indeks kan være forbudt; legemidler som er sensitive substrater for CYP3A4 eller CYP2C8 bør brukes med forsiktighet

• Anamnese eller nåværende bevis/risiko for retinal veneokklusjon (RVO) eller retinal pigmentepitelløsning (RPED):

  • Anamnese med RVO eller RPED, eller predisponerende faktorer for RVO eller RPED (f.eks. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, ukontrollert systemisk sykdom som hypertensjon, diabetes mellitus eller historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)
  • Synlig retinal patologi som vurderes ved oftalmisk undersøkelse som anses som en risikofaktor for RVO eller RPED, for eksempel tegn på ny optisk cupping, tegn på nye synsfeltdefekter og intraokulært trykk > 21 mmHg

• Anamnese eller bevis på kardiovaskulær risiko, inkludert noen av følgende:

  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < LLN
  • Et QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Bazetts formel Fridericia-korrigert QT-intervall (QTcB) >= 480 msek (>= 500 msek for forsøkspersoner med grenblokk)
  • Anamnese eller bevis på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerte arytmier (unntak: pasienter med kontrollert atrieflimmer i > 30 dager før randomisering er kvalifisert)
  • Andre klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) abnormiteter inkludert andre (2.) grads (type II) eller tredje (3.) grads atrioventrikulær (AV) blokkering
  • Person med intra-hjertedefibrillatorer eller pacemakere
  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt og ustabil angina), koronar angioplastikk eller stenting innen 6 måneder før randomisering
  • Historie eller bevis på nåværende >= kongestiv hjertesvikt klasse II som definert av New York Heart Association (NYHA) funksjonelle klassifiseringssystem
  • Behandlingsrefraktær hypertensjon definert som et blodtrykk på systolisk > 140 mmHg og/eller diastolisk > 90 mmHg som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi
  • Kjente hjertemetastaser
• Kjent humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon (med unntak av kronisk eller ryddet HBV- og HCV-infeksjon, som vil være tillatt)
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Studiemedikamentet må ikke gis til gravide kvinner eller ammende mødre; kvinner i fertil alder bør rådes til å unngå graviditet og bruke effektive prevensjonsmetoder; menn med en kvinnelig partner i fruktbar alder må enten ha gjennomgått vasektomi tidligere eller godta å bruke effektiv prevensjon; hvis en kvinnelig pasient eller en kvinnelig partner til en pasient blir gravid mens pasienten får trametinib, bør den potensielle faren for fosteret forklares for pasienten og partneren (som aktuelt); disse potensielle risikoene kan også gjelde for GSK2141795