Trametynib i inhibitor Akt GSK2141795 w leczeniu pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie szpiczaka mnogiego nieokreślonego inaczej (NOS) (10028566)

• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zdefiniowaną jako co najmniej jedno z poniższych (te podstawowe badania laboratoryjne w celu określenia uprawnień należy uzyskać w ciągu 28 dni przed włączeniem):

  • Białko M w surowicy >= 0,5 g/dl (>= 5 g/l)
  • Białko M w moczu >= 200 mg/24 godz
  • Test wolnych łańcuchów lekkich w surowicy (FLC): zaangażowany poziom FLC >= 10 mg/dl (>= 100 mg/l) i nieprawidłowy stosunek wolnych łańcuchów lekkich w surowicy (< 0,26 lub > 1,65)
  • Plazmocytoma potwierdzona biopsją (powinna być mierzona w ciągu 28 dni od pierwszego podania badanego leku); dopuszczalna jest wcześniejsza biopsja
  • Jeśli elektroforeza białek surowicy jest niewiarygodna dla rutynowego pomiaru białka M, należy śledzić ilościowe poziomy immunoglobulin w nefelometrii lub turbidymetrii
• Rozpoznanie szpiczaka mnogiego (MM) i udokumentowanie nawrotu lub stanu nawrotu/oporności po co najmniej 2 wcześniejszych liniach leczenia
• Udokumentowane wyniki laboratoryjne (laboratoryjne) potwierdzające status mutacji guza muszą być uzyskane podczas badań przesiewowych; pacjenci, u których nie można określić statusu mutacji, zostaną uznani za niekwalifikujących się
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Oczekiwana długość życia powyżej 6 miesięcy
• Zdolny do połykania i zatrzymywania leków podawanych doustnie i nie ma żadnych klinicznie istotnych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, które mogą zmieniać wchłanianie, takich jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit
• Wszystkie wcześniejsze toksyczności związane z leczeniem muszą mieć w momencie rejestracji stopień CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) wersja (v)4 =< 1 (z wyjątkiem łysienia); pacjenci z toksycznością przypisywaną wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, która nie powinna ustąpić i spowodować długotrwałe następstwa, mogą zostać włączeni
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,0 x 10^9/l
• Hemoglobina >= 8 g/dl
• Płytki >= 50 x 10^9/L
• Albumina >= 2,5 g/dl
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN) (stężenie bilirubiny izolowanej > 1,5 x GGN jest dopuszczalne, jeśli bilirubina jest frakcjonowana, a bilirubina bezpośrednia < 35%)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x ULN w placówce
• Kreatynina w surowicy =< 1,5 mg/dl LUB obliczony klirens kreatyniny (wzór Cockrofta-Gaulta) >= 30 ml/min LUB 24-godzinny klirens kreatyniny w moczu >= 30 ml/min
• Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) =< 1,5 x ULN w placówce
• Stężenie glukozy w surowicy na czczo < 126 mg/dl (7 mmol/l)
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) >= instytucjonalna dolna granica normy (LLN) na podstawie echokardiogramu (ECHO) lub skanu wielobramkowego (MUGA)

• Osoby, u których wcześniej zdiagnozowano cukrzycę typu 2 lub cukrzycę wywołaną steroidami, muszą również spełniać dodatkowe następujące kryteria:

  • Diagnoza cukrzycy >= 6 miesięcy przed włączeniem
  • Hemoglobina A1C (HbA1C) =< 8% podczas wizyty przesiewowej
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania; kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia protokołem; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego; mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 4 miesiące po zakończeniu podawania trametynibu
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Historia innego nowotworu złośliwego; wyjątek: pacjenci, którzy byli wolni od choroby przez 3 lata lub pacjenci z całkowicie usuniętym rakiem skóry niebędącym czerniakiem w wywiadzie i/lub pacjenci z łagodnymi drugimi nowotworami złośliwymi, kwalifikują się; skonsultuj się z monitorem medycznym Programu Oceny Terapii Raka (CTEP), jeśli nie masz pewności, czy drugi nowotwór spełnia wymagania określone powyżej
• Historia śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc
• Cukrzyca obecnie wymagająca insuliny; osoby z hiperglikemią indukowaną steroidami w wywiadzie mogą zostać włączone pod warunkiem, że HbA1C podczas wizyty przesiewowej wynosi =< 8%
• Jakakolwiek poważna operacja, rozległa radioterapia, chemioterapia z opóźnioną toksycznością, terapia biologiczna lub immunoterapia w ciągu 28 dni przed randomizacją i/lub codzienna lub cotygodniowa chemioterapia lub inna zatwierdzona terapia przeciw szpiczakowi bez potencjalnej opóźnionej toksyczności w ciągu 14 dni przed rejestracją
• Stosowanie innych badanych leków w ciągu 28 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki trametynibu oraz w trakcie badania
• Objawowe lub nieleczone przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych lub mózgu lub ucisk na rdzeń kręgowy
• Mają znaną natychmiastową lub opóźnioną reakcję nadwrażliwości lub idiosynkrazję na leki chemicznie podobne do trametynibu lub substancji pomocniczych lub na sulfotlenek dimetylu (DMSO) lub GSK214795

• Bieżące stosowanie zabronionego leku; zabronione są następujące leki lub terapie nielekowe:

  • Inna terapia przeciwnowotworowa podczas badania; (uwaga: megestrol [Megace], jeśli jest stosowany jako środek pobudzający apetyt, jest dozwolony)
  • Dozwolone jest jednoczesne leczenie bisfosfonianami; jednakże leczenie należy rozpocząć przed pierwszą dawką badanej terapii; profilaktyczne stosowanie bisfosfonianów u pacjentów bez chorób kości jest niedozwolone, z wyjątkiem leczenia osteoporozy
  • Jednoczesne stosowanie wszelkich suplementów ziołowych jest zabronione podczas badania (w tym między innymi ziele dziurawca, kava, efedryna [ma huang], miłorząb japoński, dehydroepiandrosteron [DHEA], johimba, palma sabałowa lub żeń-szeń)
• Dane in vitro wskazują, że GSK2141795 jest substratem cytochromu P450, rodziny 3, podrodziny A, polipeptydu 4 (CYP3A4); leki, które silnie hamują CYP3A4, mogą prowadzić do zwiększonej ekspozycji na GSK2141795 u osobników i powinny być zabronione lub stosowane z ostrożnością; leki, które są silnymi induktorami cytochromu P450, rodziny 3, podrodziny A (CYP3A) i mogą skutkować mniejszą ekspozycją na GSK2141795, również powinny być zakazane; GSK2141795 wydaje się również być umiarkowanym in vitro inhibitorem cytochromu P450, rodziny 2, podrodziny C, polipeptydu 8 (CYP2C8) (50% stężenie hamujące [IC50] 3 mcM) i CYP3A4 (IC50 11 mcM); leki będące substratami CYP3A4 lub CYP2C8 o wąskim indeksie terapeutycznym mogą być zabronione; leki będące wrażliwymi substratami CYP3A4 lub CYP2C8 należy stosować ostrożnie

• Historia lub obecne dowody/ryzyko niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub odwarstwienia nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED):

  • RVO lub RPED w wywiadzie lub czynniki predysponujące do RVO lub RPED (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, niekontrolowana choroba ogólnoustrojowa, taka jak nadciśnienie, cukrzyca lub zespoły nadmiernej lepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie)
  • Widoczna patologia siatkówki oceniana na podstawie badania okulistycznego, która jest uważana za czynnik ryzyka RVO lub RPED, taka jak dowód nowego zagłębienia tarczy nerwu wzrokowego, dowód nowych ubytków pola widzenia i ciśnienie wewnątrzgałkowe > 21 mmHg

• Historia lub dowody ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < DGN
  • Odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca przy użyciu wzoru Bazetta Skorygowany odstęp QT według Fridericia (QTcB) >= 480 ms (>= 500 ms u pacjentów z blokiem odnogi pęczka Hisa)
  • Wywiad lub dowód występowania obecnie istotnych klinicznie niekontrolowanych zaburzeń rytmu (wyjątek: pacjenci z kontrolowanym migotaniem przedsionków przez > 30 dni przed randomizacją kwalifikują się)
  • Inne klinicznie istotne nieprawidłowości elektrokardiogramu (EKG), w tym blok przedsionkowo-komorowy (AV) drugiego (II) stopnia (typu II) lub trzeciego (III) stopnia
  • Pacjent z defibrylatorami wewnątrzsercowymi lub rozrusznikami serca
  • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawału mięśnia sercowego i niestabilnej dławicy piersiowej), angioplastyki wieńcowej lub stentowania w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
  • Historia lub dowód obecnej >= klasy II zastoinowej niewydolności serca zgodnie z definicją systemu klasyfikacji czynnościowej New York Heart Association (NYHA)
  • Nadciśnienie oporne na leczenie definiowane jako ciśnienie skurczowe > 140 mmHg i/lub rozkurczowe > 90 mmHg, którego nie można kontrolować za pomocą terapii przeciwnadciśnieniowej
  • Znane przerzuty do serca
• Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (z wyjątkiem przewlekłego lub czystego zakażenia HBV i HCV, które będzie dozwolone)
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Badanego leku nie wolno podawać kobietom w ciąży ani matkom karmiącym; kobietom w wieku rozrodczym należy doradzać unikanie ciąży i stosowanie skutecznych metod antykoncepcji; mężczyźni, których partnerka może zajść w ciążę, muszą mieć wcześniej wazektomię lub wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji; jeśli pacjentka lub partnerka pacjenta zajdzie w ciążę podczas przyjmowania trametynibu, należy wyjaśnić pacjentce i partnerowi potencjalne zagrożenie dla płodu (w stosownych przypadkach); te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć GSK2141795