Trametinib y el inhibidor de Akt GSK2141795 en el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener mieloma múltiple no especificado (NOS) confirmado histológica o citológicamente (10028566)

• Los pacientes deben tener una enfermedad medible definida como al menos uno de los siguientes (estos estudios de laboratorio de referencia para determinar la elegibilidad deben obtenerse dentro de los 28 días anteriores a la inscripción):

  • Proteína M sérica >= 0,5 g/dl (>= 5 g/l)
  • Proteína M en orina >= 200 mg/24 h
  • Ensayo de cadenas ligeras libres (FLC) en suero: nivel de FLC implicado >= 10 mg/dl (>= 100 mg/l) y una relación anormal de cadenas ligeras libres en suero (< 0,26 o > 1,65)
  • Plasmocitoma comprobado por biopsia (debe medirse dentro de los 28 días posteriores a la primera administración del fármaco del estudio); biopsia previa es aceptable
  • Si la electroforesis de proteínas séricas no es confiable para la medición rutinaria de proteínas M, se seguirán los niveles cuantitativos de inmunoglobulina en nefelometría o turbidimetría.
• Un diagnóstico de mieloma múltiple (MM) y documentación de recaída o recaída/estado refractario después de al menos 2 líneas de terapia previas
• Los resultados de laboratorio documentados (laboratorio) que confirmen el estado mutacional del tumor deben obtenerse en la selección; los pacientes en los que no se pueda determinar el estado mutacional se considerarán no elegibles
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Esperanza de vida mayor a 6 meses
• Capaz de tragar y retener la medicación administrada por vía oral y no tiene anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos.
• Todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento anterior deben cumplir los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) versión (v)4 grado =< 1 (excepto alopecia) en el momento del registro; los sujetos con toxicidades atribuidas a la terapia anticancerígena previa que no se espera que se resuelvan y den lugar a secuelas duraderas pueden inscribirse
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,0 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 8 g/dL
• Plaquetas >= 50 x 10^9/L
• Albúmina >= 2,5 g/dL
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (ULN) (la bilirrubina aislada > 1,5 x ULN es aceptable si la bilirrubina se fracciona y la bilirrubina directa < 35 %)
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) =< 2,5 x LSN institucional
• Creatinina sérica =< 1,5 mg/dl O aclaramiento de creatinina calculado (fórmula de Cockroft-Gault) >= 30 ml/min O aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas >= 30 ml/min
• Tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) =< 1,5 x ULN institucional
• Glucosa sérica en ayunas < 126 mg/dl (7 mmol/l)
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) >= límite inferior institucional de la normalidad (LLN) por ecocardiograma (ECHO) o exploración de adquisición multigatillada (MUGA)

• Los sujetos que hayan sido previamente diagnosticados con diabetes tipo 2 o diabetes inducida por esteroides también deben cumplir con los siguientes criterios adicionales:

  • Diagnosticado con diabetes >= 6 meses antes de la inscripción
  • Hemoglobina A1C (HbA1C) = < 8 % en la visita de selección
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio; las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio de la terapia del protocolo; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de trametinib
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Historia de otra malignidad; excepción: los pacientes que han estado libres de enfermedad durante 3 años, o pacientes con antecedentes de cáncer de piel no melanoma resecado completamente y/o pacientes con segundas neoplasias malignas indolentes, son elegibles; Consulte al monitor médico del Programa de evaluación de la terapia del cáncer (CTEP) si no está seguro de si las segundas neoplasias malignas cumplen con los requisitos especificados anteriormente.
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis
• Diabetes mellitus que actualmente requiere insulina; los sujetos con antecedentes de hiperglucemia inducida por esteroides pueden inscribirse siempre que la HbA1C en la visita de selección sea = < 8 %
• Cualquier cirugía mayor, radioterapia extensa, quimioterapia con toxicidad retardada, terapia biológica o inmunoterapia dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización y/o quimioterapia diaria o semanal u otra terapia antimieloma aprobada sin potencial de toxicidad retardada dentro de los 14 días anteriores al registro
• Uso de otros fármacos en investigación dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de trametinib y durante el estudio
• Metástasis cerebrales o leptomeníngeas sintomáticas o no tratadas o compresión de la médula espinal
• Tener una reacción de hipersensibilidad inmediata o retardada conocida o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con trametinib o excipientes o con dimetilsulfóxido (DMSO) o GSK214795

• Uso actual de un medicamento prohibido; Están prohibidos los siguientes medicamentos o terapias no farmacológicas:

  • Otra terapia contra el cáncer durante el tratamiento del estudio; (nota: se permite el megestrol [Megace] si se usa como estimulante del apetito)
  • Se permite el tratamiento simultáneo con bisfosfonatos; sin embargo, el tratamiento debe iniciarse antes de la primera dosis de la terapia del estudio; No se permite el uso profiláctico de bisfosfonatos en pacientes sin enfermedad ósea, excepto para el tratamiento de la osteoporosis.
  • Se prohíbe el uso simultáneo de todos los suplementos herbales durante el estudio (incluidos, entre otros, la hierba de San Juan, kava, efedra [ma huang], gingko biloba, dehidroepiandrosterona [DHEA], yohimbe, palma enana americana o ginseng)
• Los datos in vitro indican que GSK2141795 es un sustrato del polipéptido 4 (CYP3A4) del citocromo P450, familia 3, subfamilia A; los fármacos que inhiben de forma potente el CYP3A4 podrían dar lugar a una mayor exposición a GSK2141795 en los sujetos y deberían prohibirse o utilizarse con precaución; también deben prohibirse los fármacos que son inductores fuertes del citocromo P450, familia 3, subfamilia A (CYP3A) y que pueden dar lugar a exposiciones más bajas de GSK2141795; GSK2141795 también parece ser un inhibidor in vitro moderado del citocromo P450, familia 2, subfamilia C, polipéptido 8 (CYP2C8) (concentración inhibitoria del 50% [IC50] 3 mcM) y CYP3A4 (IC50 11 mcM); se pueden prohibir los medicamentos que son sustratos de CYP3A4 o CYP2C8 con un índice terapéutico estrecho; Los medicamentos que son sustratos sensibles de CYP3A4 o CYP2C8 deben usarse con precaución.

• Antecedentes o evidencia actual/riesgo de oclusión de la vena retiniana (OVR) o desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina (RPED):

  • Antecedentes de OVR o RPED, o factores predisponentes a OVR o RPED (p. ej., glaucoma no controlado o hipertensión ocular, enfermedad sistémica no controlada como hipertensión, diabetes mellitus o antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad)
  • Patología retiniana visible evaluada mediante un examen oftálmico que se considera un factor de riesgo de OVR o DEPR, como evidencia de una nueva copa del disco óptico, evidencia de nuevos defectos del campo visual y presión intraocular > 21 mmHg

• Historial o evidencia de riesgo cardiovascular incluyendo cualquiera de los siguientes:

  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < LIN
  • Un intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca usando la fórmula de Bazett Intervalo QT corregido de Fridericia (QTcB) >= 480 mseg (>= 500 mseg para sujetos con bloqueo de rama)
  • Antecedentes o evidencia de arritmias no controladas clínicamente significativas actuales (excepción: los pacientes con fibrilación auricular controlada durante > 30 días antes de la aleatorización son elegibles)
  • Otras anomalías clínicamente significativas en el electrocardiograma (ECG), incluido el bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo (2.º) grado (tipo II) o tercer (3.er) grado
  • Sujeto con desfibriladores intracardíacos o marcapasos
  • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio y angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent en los 6 meses anteriores a la aleatorización
  • Antecedentes o evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva actual >= clase II según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA)
  • Hipertensión refractaria al tratamiento definida como una presión arterial sistólica > 140 mmHg y/o diastólica > 90 mmHg que no puede controlarse con terapia antihipertensiva
  • Metástasis cardíacas conocidas
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) (con la excepción de la infección crónica o eliminada por el VHB y el VHC, que estará permitida)
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• El fármaco del estudio no debe administrarse a mujeres embarazadas o madres lactantes; se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten el embarazo y utilicen métodos anticonceptivos eficaces; los hombres con una pareja femenina en edad fértil deben haberse sometido a una vasectomía previa o estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo eficaz; si una paciente o la pareja femenina de un paciente queda embarazada mientras el paciente recibe trametinib, se debe explicar a la paciente y a su pareja (según corresponda) el riesgo potencial para el feto; estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a GSK2141795