Trametinib 和 Akt 抑制剂 GSK2141795 治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者

纳入标准：

• 患者必须患有经组织学或细胞学证实的未另行指定的多发性骨髓瘤 (NOS) (10028566)

• 患者必须患有定义为以下至少一项的可测量疾病（这些用于确定资格的基线实验室研究必须在入组前 28 天内获得）：

  • 血清 M 蛋白 >= 0.5 g/dl (>= 5 g/l)
  • 尿液 M 蛋白 >= 200 mg/24 h
  • 血清游离轻链 (FLC) 检测：涉及的 FLC 水平 >= 10 mg/dl (>= 100 mg/l) 和异常的血清游离轻链比率（< 0.26 或 > 1.65）
  • 活检证实为浆细胞瘤（应在首次研究药物给药后 28 天内测量）；先前的活检是可以接受的
  • 如果血清蛋白电泳对于常规 M 蛋白测量不可靠，则将遵循比浊法或比浊法定量免疫球蛋白水平
• 多发性骨髓瘤 (MM) 的诊断和至少 2 种既往治疗后复发或复发/难治性状态的记录
• 必须在筛选时获得确认肿瘤突变状态的实验室（实验室）结果；无法确定突变状态的患者将被视为不合格
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• 预期寿命大于 6 个月
• 能够吞咽和保留口服药物，并且没有任何可能改变吸收的临床显着胃肠道异常，例如吸收不良综合征或胃或肠的主要切除术
• 所有先前的治疗相关毒性在注册时必须是不良事件通用术语标准 (CTCAE) 版本 (v)4 级 =< 1（脱发除外）；具有归因于先前抗癌治疗的毒性且预计不会解决并导致长期后遗症的受试者被允许参加
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.0 x 10^9/L
• 血红蛋白 >= 8 克/分升
• 血小板 >= 50 x 10^9/L
• 白蛋白 >= 2.5 克/分升
• 总胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限 (ULN)（如果胆红素被分馏且直接胆红素 < 35%，则分离胆红素 > 1.5 x ULN 是可接受的）
• 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 2.5 x 机构 ULN
• 血清肌酐 =< 1.5 mg/dL 或计算的肌酐清除率（Cockroft-Gault 公式）>= 30 mL/min 或 24 小时尿肌酐清除率 >= 30 mL/min
• 凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比率 (INR) 和部分凝血活酶时间 (PTT) =< 1.5 x 机构 ULN
• 空腹血糖 < 126 mg/dl (7 mmol/l)
• 通过超声心动图 (ECHO) 或多门采集扫描 (MUGA)，左心室射血分数 (LVEF) >= 机构正常下限 (LLN)

• 先前被诊断患有 2 型糖尿病或类固醇诱发的糖尿病的受试者还必须满足以下额外标准：

  • 在入组前 >= 6 个月被诊断患有糖尿病
  • 筛选访视时血红蛋白 A1C (HbA1C) =< 8%
• 有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和参与研究期间使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）；有生育能力的女性必须在方案治疗开始前 7 天内进行血清妊娠试验阴性；如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生；接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及曲美替尼给药完成后 4 个月内使用充分的避孕措施
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书

排除标准：

• 另一种恶性肿瘤病史；例外：已经 3 年无病的患者，或有完全切除非黑色素瘤皮肤癌病史的患者和/或患有惰性第二恶性肿瘤的患者，符合条件；如果不确定第二恶性肿瘤是否满足上述要求，请咨询癌症治疗评估计划 (CTEP) 医疗监督员
• 间质性肺病或肺炎病史
• 目前需要胰岛素的糖尿病；如果筛选访视时的 HbA1C =< 8%，则可以招募具有类固醇诱发的高血糖病史的受试者
• 在随机分组前 28 天内进行任何大手术、广泛放疗、延迟毒性化疗、生物疗法或免疫疗法和/或在注册前 14 天内进行每日或每周化疗或其他经批准的无延迟毒性可能性的抗骨髓瘤治疗
• 在曲美替尼首次给药前 28 天内和研究期间使用其他研究药物
• 有症状或未经治疗的软脑膜或脑转移或脊髓压迫
• 对与曲美替尼或赋形剂或二甲基亚砜 (DMSO) 或 GS​​K214795 化学相关的药物有已知的速发型或迟发型超敏反应或特异反应

• 目前正在使用违禁药物；禁止使用以下药物或非药物疗法：

  • 研究治疗期间的其他抗癌治疗； （注意：甲地孕酮 [Megace] 如果用作食欲兴奋剂是允许的）
  • 允许与双膦酸盐同时治疗；但是，治疗必须在研究治疗的第一剂之前开始；不允许在没有骨病的患者中预防性使用双膦酸盐，治疗骨质疏松症除外
  • 研究期间禁止同时使用所有草药补充剂（包括但不限于圣约翰草、卡瓦、麻黄 [ma huang]、银杏叶、脱氢表雄酮 [DHEA]、育亨宾、锯棕榈或人参）
• 体外数据表明 GSK2141795 是细胞色素 P450，家族 3，亚家族 A，多肽 4 (CYP3A4) 的底物；有效抑制 CYP3A4 的药物可能导致受试者 GSK2141795 暴露增加，应禁用或谨慎使用；细胞色素 P450、家族 3、亚家族 A (CYP3A) 的强诱导剂药物以及可能导致 GSK2141795 暴露较低的药物也应被禁止； GSK2141795 似乎也是细胞色素 P450、家族 2、C 亚家族、多肽 8 (CYP2C8)（50% 抑制浓度 [IC50] 3 mcM）和 CYP3A4（IC50 11 mcM）的中度体外抑制剂；治疗指数窄的 CYP3A4 或 CYP2C8 底物药物可能被禁止；应谨慎使用作为 CYP3A4 或 CYP2C8 敏感底物的药物

• 视网膜静脉阻塞 (RVO) 或视网膜色素上皮脱离 (RPED) 的历史或当前证据/风险：

  • RVO 或 RPED 病史，或 RVO 或 RPED 的易感因素（例如，未控制的青光眼或高眼压症，未控制的全身性疾病，如高血压、糖尿病，或高粘血症或高凝综合征史）
  • 通过眼科检查评估的可见视网膜病变被认为是 RVO 或 RPED 的危险因素，例如新的视盘杯状病变的证据、新的视野缺损的证据和眼压 > 21 mmHg

• 心血管风险的病史或证据，包括以下任何一项：

  • 左心室射血分数 (LVEF) < LLN
  • 使用 Bazett 公式 Fridericia 校正 QT 间期 (QTcB) 校正心率的 QT 间期 >= 480 毫秒（对于有束支传导阻滞的受试者，>= 500 毫秒）
  • 当前临床上显着的不受控制的心律失常的病史或证据（例外：随机化前 30 天以上的受控心房颤动患者符合条件）
  • 其他有临床意义的心电图 (ECG) 异常，包括二 (2) 度（II 型）或三 (3) 度房室 (AV) 传导阻滞
  • 装有心内除颤器或起搏器的受试者
  • 随机分组前 6 个月内有急性冠状动脉综合征（包括心肌梗死和不稳定型心绞痛）、冠状动脉血管成形术或支架置入术的病史
  • 纽约心脏协会 (NYHA) 功能分类系统定义的当前 >= II 级充血性心力衰竭的病史或证据
  • 治疗难治性高血压定义为收缩压 > 140 mmHg 和/或舒张压 > 90 mmHg，抗高血压治疗无法控制
  • 已知的心脏转移
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染（慢性或清除的 HBV 和 HCV 感染除外，这将被允许）
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况
• 研究药物不得给予孕妇或哺乳期妇女；应建议有生育能力的妇女避免怀孕并使用有效的避孕方法；有育龄女性伴侣的男性必须进行过输精管结扎术或同意使用有效的避孕措施；如果女性患者或患者的女性伴侣在患者接受曲美替尼期间怀孕，应向患者和伴侣（如适用）解释对胎儿的潜在危害；这些潜在风险也可能适用于 GSK2141795