Trametinib e Akt Inhibitor GSK2141795 nel trattamento di pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un mieloma multiplo non altrimenti specificato (NAS) (10028566) confermato istologicamente o citologicamente

• I pazienti devono avere una malattia misurabile definita come almeno uno dei seguenti (questi studi di laboratorio di base per determinare l'idoneità devono essere ottenuti entro 28 giorni prima dell'arruolamento):

  • Proteina M sierica >= 0,5 g/dl (>= 5 g/l)
  • Proteina M urinaria >= 200 mg/24 h
  • Analisi delle catene leggere libere (FLC) sieriche: livello di FLC coinvolto >= 10 mg/dl (>= 100 mg/l) e un rapporto di catene leggere libere sieriche anomalo (< 0,26 o > 1,65)
  • Plasmocitoma comprovato da biopsia (dovrebbe essere misurato entro 28 giorni dalla prima somministrazione del farmaco in studio); la biopsia precedente è accettabile
  • Se l'elettroforesi delle proteine ​​sieriche non è affidabile per la misurazione di routine della proteina M, verranno seguiti i livelli quantitativi di immunoglobuline su nefelometria o turbidimetria
• Una diagnosi di mieloma multiplo (MM) e documentazione di stato recidivato o recidivo/refrattario dopo almeno 2 precedenti linee di terapia
• I risultati documentati di laboratorio (laboratorio) che confermano lo stato mutazionale del tumore devono essere ottenuti allo screening; i pazienti nei quali lo stato mutazionale non può essere determinato saranno considerati non idonei
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Aspettativa di vita superiore a 6 mesi
• In grado di deglutire e trattenere i farmaci somministrati per via orale e non presenta alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento come la sindrome da malassorbimento o la resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino
• Tutte le tossicità correlate al trattamento precedente devono essere di grado CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) versione (v)4 = < 1 (tranne l'alopecia) al momento della registrazione; i soggetti con tossicità attribuite a una precedente terapia antitumorale che non si prevede si risolvano e provochino sequele di lunga durata possono iscriversi
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,0 x 10^9/L
• Emoglobina >= 8 g/dL
• Piastrine >= 50 x 10^9/L
• Albumina >= 2,5 g/dL
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN) (la bilirubina isolata > 1,5 x ULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta < 35%)
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN istituzionale
• Creatinina sierica =< 1,5 mg/dL OPPURE clearance della creatinina calcolata (formula di Cockroft-Gault) >= 30 mL/min OPPURE clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore >= 30 mL/min
• Tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) =< 1,5 x ULN istituzionale
• Glicemia a digiuno < 126 mg/dl (7 mmol/l)
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= limite inferiore istituzionale della norma (LLN) mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione multi-gate (MUGA)

• I soggetti a cui è stato precedentemente diagnosticato il diabete di tipo 2 o il diabete indotto da steroidi devono soddisfare anche i seguenti criteri aggiuntivi:

  • Diagnosi di diabete >= 6 mesi prima dell'arruolamento
  • Emoglobina A1C (HbA1C) =<8% alla visita di screening
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio; le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima dell'inizio della terapia del protocollo; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di trametinib
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Storia di un altro tumore maligno; eccezione: sono ammissibili i pazienti che sono stati liberi da malattia per 3 anni, o pazienti con una storia di cancro della pelle non melanoma completamente resecato e/o pazienti con seconde neoplasie indolenti, sono ammissibili; consultare il monitor medico del programma di valutazione della terapia del cancro (CTEP) se non si è sicuri che le seconde neoplasie soddisfino i requisiti sopra specificati
• Storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite
• Diabete mellito che attualmente richiede insulina; i soggetti con una storia di iperglicemia indotta da steroidi possono essere arruolati a condizione che l'HbA1C alla visita di screening sia =<8%
• Qualsiasi intervento chirurgico importante, radioterapia estesa, chemioterapia con tossicità ritardata, terapia biologica o immunoterapia entro 28 giorni prima della randomizzazione e/o chemioterapia giornaliera o settimanale o altra terapia anti-mieloma approvata senza potenziale tossicità ritardata entro 14 giorni prima della registrazione
• Uso di altri farmaci sperimentali nei 28 giorni precedenti la prima dose di trametinib e durante lo studio
• Metastasi leptomeningee o cerebrali sintomatiche o non trattate o compressione del midollo spinale
• Avere una nota reazione di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia a farmaci chimicamente correlati a trametinib o eccipienti o a dimetilsolfossido (DMSO) o GSK214795

• Uso corrente di un farmaco proibito; sono vietati i seguenti farmaci o terapie non farmacologiche:

  • Altre terapie antitumorali durante il trattamento in studio; (nota: megestrol [Megace] se usato come stimolante dell'appetito è consentito)
  • È consentito il trattamento concomitante con bifosfonati; tuttavia, il trattamento deve essere iniziato prima della prima dose della terapia in studio; non è consentito l'uso profilattico di bifosfonati in pazienti senza patologie ossee, ad eccezione del trattamento dell'osteoporosi
  • Durante lo studio è vietato l'uso concomitante di tutti gli integratori a base di erbe (inclusi, ma non limitati a, erba di San Giovanni, kava, efedra [ma huang], gingko biloba, deidroepiandrosterone [DHEA], yohimbe, saw palmetto o ginseng)
• I dati in vitro indicano che GSK2141795 è un substrato del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4); i farmaci che inibiscono potentemente il CYP3A4 potrebbero portare a un aumento dell'esposizione a GSK2141795 nei soggetti e dovrebbero essere proibiti o usati con cautela; dovrebbero essere vietati anche i farmaci che sono forti induttori del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A (CYP3A) e che possono comportare una minore esposizione di GSK2141795; GSK2141795 sembra anche essere un moderato inibitore in vitro del citocromo P450, famiglia 2, sottofamiglia C, polipeptide 8 (CYP2C8) (50% di concentrazione inibitoria [IC50] 3 mcM) e CYP3A4 (IC50 11 mcM); i farmaci che sono substrati del CYP3A4 o del CYP2C8 con un ristretto indice terapeutico possono essere vietati; i farmaci che sono substrati sensibili del CYP3A4 o del CYP2C8 devono essere usati con cautela

• Anamnesi o evidenza attuale/rischio di occlusione della vena retinica (RVO) o distacco epiteliale del pigmento retinico (RPED):

  • Storia di RVO o RPED, o fattori predisponenti a RVO o RPED (ad esempio, glaucoma non controllato o ipertensione oculare, malattia sistemica non controllata come ipertensione, diabete mellito o storia di iperviscosità o sindromi da ipercoagulabilità)
  • Patologia retinica visibile valutata mediante esame oftalmologico che è considerato un fattore di rischio per RVO o RPED come evidenza di nuova coppettazione del disco ottico, evidenza di nuovi difetti del campo visivo e pressione intraoculare > 21 mmHg

• Anamnesi o evidenza di rischio cardiovascolare incluso uno dei seguenti:

  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < LLN
  • Un intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Bazett Intervallo QT corretto da Fridericia (QTcB) >= 480 msec (>= 500 msec per soggetti con blocco di branca)
  • Anamnesi o evidenza di aritmie non controllate clinicamente significative in corso (eccezione: sono ammissibili i pazienti con fibrillazione atriale controllata per > 30 giorni prima della randomizzazione)
  • Altre anomalie dell'elettrocardiogramma (ECG) clinicamente significative, compreso il blocco atrioventricolare (AV) di secondo (2°) grado (tipo II) o di terzo (3°) grado
  • Soggetto con defibrillatori intracardiaci o pacemaker
  • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio e angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent entro 6 mesi prima della randomizzazione
  • Anamnesi o evidenza di insufficienza cardiaca congestizia in corso >= di classe II come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA)
  • Ipertensione refrattaria al trattamento definita come pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg e/o diastolica > 90 mmHg che non può essere controllata dalla terapia antipertensiva
  • Metastasi cardiache note
• Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) (ad eccezione dell'infezione da HBV e HCV cronica o eliminata, che sarà consentita)
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Il farmaco oggetto dello studio non deve essere somministrato a donne incinte o che allattano; le donne in età fertile devono essere avvisate di evitare la gravidanza e di utilizzare metodi contraccettivi efficaci; gli uomini con una partner femminile in età fertile devono aver subito una precedente vasectomia o aver accettato di utilizzare una contraccezione efficace; se una paziente o una compagna di un paziente rimane incinta mentre il paziente riceve trametinib, il potenziale rischio per il feto deve essere spiegato alla paziente e alla partner (se applicabile); questi potenziali rischi possono valere anche per GSK2141795