Trametinib og Akt-hæmmer GSK2141795 til behandling af patienter med recidiverende eller refraktær myelomatose

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet myelomatose, ikke andet specificeret (NOS) (10028566)

• Patienter skal have målbar sygdom som defineret som mindst én af følgende (disse baseline laboratorieundersøgelser til bestemmelse af berettigelse skal indhentes inden for 28 dage før tilmelding):

  • Serum M-protein >= 0,5 g/dl (>= 5 g/l)
  • Urin M-protein >= 200 mg/24 timer
  • Serum frie lette kæder (FLC) assay: involveret FLC niveau >= 10 mg/dl (>= 100 mg/l) og et unormalt serum fri let kæde forhold (< 0,26 eller > 1,65)
  • Biopsipåvist plasmacytom (bør måles inden for 28 dage efter indgivelse af første studielægemiddel); forudgående biopsi er acceptabel
  • Hvis serumproteinelektroforesen er upålidelig til rutinemæssig M-proteinmåling, vil kvantitative immunoglobulinniveauer på nefelometri eller turbidimetri blive fulgt
• En diagnose af myelomatose (MM) og dokumentation af tilbagefald eller tilbagefald/refraktær status efter mindst 2 tidligere behandlingslinjer
• Dokumenterede laboratorieresultater (laboratorieresultater), der bekræfter tumormutationsstatus, skal indhentes ved screening; Patienter, hvor mutationsstatus ikke kan bestemmes, vil blive anset for uegnede
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Forventet levetid på mere end 6 måneder
• I stand til at sluge og bibeholde oralt indgivet medicin og har ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorption, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm
• Alle tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter skal være Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version (v)4 grad =< 1 (undtagen alopeci) på registreringstidspunktet; forsøgspersoner med toksicitet tilskrevet tidligere kræftbehandling, som ikke forventes at forsvinde og resultere i langvarige følgesygdomme, har tilladelse til at tilmelde sig
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,0 x 10^9/L
• Hæmoglobin >= 8 g/dL
• Blodplader >= 50 x 10^9/L
• Albumin >= 2,5 g/dL
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (isoleret bilirubin > 1,5 x ULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin < 35 %)
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x institutionel ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dL ELLER beregnet kreatininclearance (Cockroft-Gault formel) >= 30 ml/min ELLER 24-timers urin-kreatininclearance >= 30 ml/min.
• Protrombintid (PT)/international normaliseret ratio (INR) og partiel tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x institutionel ULN
• Fastende serumglukose < 126 mg/dl (7 mmol/l)
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >= institutionel nedre normalgrænse (LLN) ved ekkokardiogram (ECHO) eller multi gated acquisition scan (MUGA)

• Forsøgspersoner, der tidligere er blevet diagnosticeret med type 2-diabetes eller steroid-induceret diabetes, skal også opfylde følgende yderligere kriterier:

  • Diagnosticeret med diabetes >= 6 måneder før indskrivning
  • Hæmoglobin A1C (HbA1C) =< 8 % ved screeningsbesøg
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel præventionsmetode eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsens deltagelse; kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før påbegyndelse af protokolbehandling; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutningen af ​​trametinib-administrationen
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Historie om en anden malignitet; undtagelse: patienter, der har været sygdomsfrie i 3 år, eller patienter med en historie med fuldstændig resekeret ikke-melanom hudkræft og/eller patienter med indolente anden malignitet, er kvalificerede; konsulter den medicinske monitor for Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP), hvis du er usikker på, om anden malignitet opfylder kravene specificeret ovenfor
• Anamnese med interstitiel lungesygdom eller pneumonitis
• Diabetes mellitus, der i øjeblikket kræver insulin; forsøgspersoner med en historie med steroid-induceret hyperglykæmi kan tilmeldes, forudsat at HbA1C ved screeningsbesøg er =< 8 %
• Enhver større operation, omfattende strålebehandling, kemoterapi med forsinket toksicitet, biologisk terapi eller immunterapi inden for 28 dage før randomisering og/eller daglig eller ugentlig kemoterapi eller anden godkendt antimyelombehandling uden potentiale for forsinket toksicitet inden for 14 dage før registrering
• Brug af andre forsøgslægemidler inden for 28 dage forud for den første dosis trametinib og under undersøgelsen
• Symptomatiske eller ubehandlede leptomeningeale eller hjernemetastaser eller rygmarvskompression
• Har en kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til trametinib eller hjælpestoffer eller til dimethylsulfoxid (DMSO) eller GSK214795

• Nuværende brug af en forbudt medicin; følgende medicin eller ikke-lægemiddelbehandlinger er forbudt:

  • Anden kræftbehandling under studiebehandling; (bemærk: megestrol [Megace], hvis det bruges som et appetitstimulerende middel er tilladt)
  • Samtidig behandling med bisfosfonater er tilladt; dog skal behandlingen påbegyndes før den første dosis af undersøgelsesterapi; profylaktisk brug af bisfosfonater hos patienter uden knoglesygdom er ikke tilladt, undtagen til behandling af osteoporose
  • Samtidig brug af alle urtetilskud er forbudt under undersøgelsen (herunder, men ikke begrænset til, perikon, kava, ephedra [ma huang], gingko biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, savpalmetto eller ginseng)
• In vitro data indikerer, at GSK2141795 er et cytochrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) substrat; lægemidler, der kraftigt hæmmer CYP3A4, kan føre til øget eksponering for GSK2141795 hos forsøgspersoner og bør enten forbydes eller anvendes med forsigtighed; lægemidler, der er stærke inducere af cytochrom P450, familie 3, underfamilie A (CYP3A) og kan resultere i lavere eksponeringer af GSK2141795, bør også forbydes; GSK2141795 synes også at være en moderat in vitro-hæmmer af cytochrom P450, familie 2, underfamilie C, polypeptid 8 (CYP2C8) (50 % hæmmende koncentration [IC50] 3 mcM) og CYP3A4 (IC50 11 mcM); lægemidler, der er substrater for CYP3A4 eller CYP2C8 med et snævert terapeutisk indeks, kan være forbudt; lægemidler, der er følsomme substrater for CYP3A4 eller CYP2C8, bør bruges med forsigtighed

• Anamnese eller aktuelle beviser/risiko for retinal veneokklusion (RVO) eller retinal pigmentepitelløsning (RPED):

  • Anamnese med RVO eller RPED, eller prædisponerende faktorer for RVO eller RPED (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, ukontrolleret systemisk sygdom såsom hypertension, diabetes mellitus eller historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer)
  • Synlig retinal patologi vurderet ved oftalmisk undersøgelse, der betragtes som en risikofaktor for RVO eller RPED, såsom tegn på ny optisk cupping, tegn på nye synsfeltdefekter og intraokulært tryk > 21 mmHg

• Anamnese eller tegn på kardiovaskulær risiko, herunder et af følgende:

  • Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < LLN
  • Et QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Bazetts formel Fridericia-korrigeret QT-interval (QTcB) >= 480 msek (>= 500 msek for forsøgspersoner med bundtgrenblok)
  • Anamnese eller tegn på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerede arytmier (undtagelse: patienter med kontrolleret atrieflimren i > 30 dage før randomisering er kvalificerede)
  • Andre klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) abnormiteter, herunder anden (2.) grads (type II) eller tredje (3.) grads atrioventrikulær (AV) blokering
  • Person med intra-hjertedefibrillatorer eller pacemakere
  • Anamnese med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt og ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting inden for 6 måneder før randomisering
  • Historie eller tegn på nuværende >= klasse II kongestiv hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA) funktionelle klassifikationssystem
  • Behandlingsrefraktær hypertension defineret som et blodtryk på systolisk > 140 mmHg og/eller diastolisk > 90 mmHg, som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi
  • Kendte hjertemetastaser
• Kendt human immundefektvirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion (med undtagelse af kronisk eller elimineret HBV- og HCV-infektion, som vil være tilladt)
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Studielægemidlet må ikke administreres til gravide kvinder eller ammende mødre; kvinder i den fødedygtige alder bør rådes til at undgå graviditet og bruge effektive præventionsmetoder; mænd med en kvindelig partner i den fødedygtige alder skal enten have gennemgået en tidligere vasektomi eller acceptere at bruge effektiv prævention; hvis en kvindelig patient eller en kvindelig partner til en patient bliver gravid, mens patienten får trametinib, skal den potentielle fare for fosteret forklares for patienten og partneren (alt efter omstændighederne); disse potentielle risici kan også gælde for GSK2141795