Trametinib och Akt-hämmare GSK2141795 vid behandling av patienter med återfall eller refraktärt multipelt myelom

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat multipelt myelom ej annat specificerat (NOS) (10028566)

• Patienter måste ha mätbar sjukdom enligt definitionen som minst en av följande (dessa baslinjelaboratoriestudier för att fastställa lämplighet måste erhållas inom 28 dagar före inskrivning):

  • Serum M-protein >= 0,5 g/dl (>= 5 g/l)
  • Urin M-protein >= 200 mg/24 timmar
  • Analys av serumfria lätta kedjor (FLC): involverad FLC-nivå >= 10 mg/dl (>= 100 mg/l) och ett onormalt förhållande mellan serumfria lätta kedjor (< 0,26 eller > 1,65)
  • Biopsibeprövad plasmacytom (bör mätas inom 28 dagar efter första studieläkemedlets administrering); tidigare biopsi är acceptabelt
  • Om serumproteinelektroforesen är otillförlitlig för rutinmätning av M-protein, kommer kvantitativa immunglobulinnivåer på nefelometri eller turbidimetri att följas
• En diagnos av multipelt myelom (MM) och dokumentation av återfall eller återfall/refraktär status efter minst 2 tidigare behandlingslinjer
• Dokumenterade laboratorieresultat (labb) som bekräftar tumörmutationsstatus måste erhållas vid screening; Patienter vars mutationsstatus inte kan fastställas kommer att bedömas som otillåtna
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Förväntad livslängd på mer än 6 månader
• Kan svälja och behålla oralt administrerad medicin och har inga kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan förändra absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller större resektion av mage eller tarmar
• Alla tidigare behandlingsrelaterade toxiciteter måste vara Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version (v)4 grad =< 1 (förutom alopeci) vid tidpunkten för registrering; försökspersoner med toxicitet som tillskrivs tidigare anti-cancerterapi som inte förväntas gå över och resultera i långvariga följdsjukdomar tillåts anmäla sig
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,0 x 10^9/L
• Hemoglobin >= 8 g/dL
• Blodplättar >= 50 x 10^9/L
• Albumin >= 2,5 g/dL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) (isolerat bilirubin > 1,5 x ULN är acceptabelt om bilirubin fraktioneras och direkt bilirubin < 35 %)
• Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) =< 2,5 x institutionell ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dL ELLER beräknat kreatininclearance (Cockroft-Gault-formel) >= 30 ml/min ELLER 24-timmars urinkreatininclearance >= 30 ml/min
• Protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR) och partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x institutionell ULN
• Fastande serumglukos < 126 mg/dl (7 mmol/l)
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) >= institutionell nedre normalgräns (LLN) med ekokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition scan (MUGA)

• Försökspersoner som tidigare har diagnostiserats med typ 2-diabetes eller steroidinducerad diabetes måste också uppfylla följande ytterligare kriterier:

  • Diagnostiserats med diabetes >= 6 månader före inskrivning
  • Hemoglobin A1C (HbA1C) =< 8 % vid screeningbesök
• Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet; kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar innan protokollbehandlingen påbörjas; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare; män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad administrering av trametinib
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Historik om en annan malignitet; undantag: patienter som har varit sjukdomsfria i 3 år, eller patienter med en historia av fullständigt resekerad icke-melanom hudcancer och/eller patienter med indolenta andra maligniteter, är berättigade; konsultera den medicinska monitorn för Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) om du är osäker på om andra maligniteter uppfyller kraven som anges ovan
• Historik av interstitiell lungsjukdom eller pneumonit
• Diabetes mellitus som för närvarande kräver insulin; försökspersoner med en historia av steroidinducerad hyperglykemi kan inkluderas förutsatt att HbA1C vid screeningbesök är =< 8 %
• Alla större operationer, omfattande strålbehandling, kemoterapi med fördröjd toxicitet, biologisk terapi eller immunterapi inom 28 dagar före randomisering och/eller daglig eller veckovis kemoterapi eller annan godkänd antimyelombehandling utan risk för fördröjd toxicitet inom 14 dagar före registrering
• Användning av andra prövningsläkemedel inom 28 dagar före den första dosen av trametinib och under studien
• Symtomatiska eller obehandlade leptomeningeala eller hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression
• Har en känd omedelbar eller fördröjd överkänslighetsreaktion eller idiosynkrasi mot läkemedel som är kemiskt relaterade till trametinib eller hjälpämnen eller till dimetylsulfoxid (DMSO) eller GSK214795

• Nuvarande användning av ett förbjudet läkemedel; Följande mediciner eller icke-läkemedelsterapier är förbjudna:

  • Annan anti-cancerterapi under studiebehandling; (obs: megestrol [Megace] om det används som aptitstimulerande medel är tillåtet)
  • Samtidig behandling med bisfosfonater är tillåten; dock måste behandlingen påbörjas före den första dosen av studieterapin; profylaktisk användning av bisfosfonater hos patienter utan bensjukdom är inte tillåten, förutom för behandling av osteoporos
  • Samtidig användning av alla växtbaserade kosttillskott är förbjuden under studien (inklusive, men inte begränsat till, johannesört, kava, ephedra [ma huang], gingko biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, sågpalmetto eller ginseng)
• In vitro-data indikerar att GSK2141795 är ett cytokrom P450, familj 3, underfamilj A, polypeptid 4 (CYP3A4)-substrat; läkemedel som kraftigt hämmar CYP3A4 kan leda till ökad exponering för GSK2141795 hos försökspersoner och bör antingen förbjudas eller användas med försiktighet; läkemedel som är starka inducerare av cytokrom P450, familj 3, underfamilj A (CYP3A) och som kan leda till lägre exponeringar av GSK2141795 bör också förbjudas; GSK2141795 verkar också vara en måttlig in vitro-hämmare av cytokrom P450, familj 2, underfamilj C, polypeptid 8 (CYP2C8) (50 % hämmande koncentration [IC50] 3 mcM) och CYP3A4 (IC50 11 mcM); läkemedel som är substrat för CYP3A4 eller CYP2C8 med ett smalt terapeutiskt index kan förbjudas; läkemedel som är känsliga substrat för CYP3A4 eller CYP2C8 ska användas med försiktighet

• Historik eller aktuella bevis/risk för retinal venocklusion (RVO) eller retinal pigmentepitelavlossning (RPED):

  • Historik med RVO eller RPED, eller predisponerande faktorer för RVO eller RPED (t.ex. okontrollerad glaukom eller okulär hypertoni, okontrollerad systemisk sjukdom som hypertoni, diabetes mellitus eller historia av hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)
  • Synlig retinal patologi bedömd genom oftalmisk undersökning som anses vara en riskfaktor för RVO eller RPED, såsom tecken på ny koppning av optisk disk, tecken på nya synfältsdefekter och intraokulärt tryck > 21 mmHg

• Historik eller bevis på kardiovaskulär risk inklusive något av följande:

  • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < LLN
  • Ett QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med hjälp av Bazetts formel Fridericia-korrigerat QT-intervall (QTcB) >= 480 msek (>= 500 msek för försökspersoner med grenblock)
  • Historik eller bevis på aktuella kliniskt signifikanta okontrollerade arytmier (undantag: patienter med kontrollerat förmaksflimmer i > 30 dagar före randomisering är berättigade)
  • Andra kliniskt signifikanta elektrokardiogram (EKG) abnormiteter inklusive andra (2:a) graden (typ II) eller tredje (3:e) gradens atrioventrikulära (AV) block
  • Person med intrakardiella defibrillatorer eller pacemakers
  • Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt och instabil angina), koronar angioplastik eller stentning inom 6 månader före randomisering
  • Historik eller bevis på nuvarande >= kronisk hjärtsvikt klass II enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA) funktionella klassificeringssystem
  • Behandlingsrefraktär hypertoni definieras som ett blodtryck på systoliskt > 140 mmHg och/eller diastoliskt > 90 mmHg som inte kan kontrolleras med antihypertensiv terapi
  • Kända hjärtmetastaser
• Känt humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) infektion (med undantag för kronisk eller eliminerad HBV- och HCV-infektion, som kommer att tillåtas)
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Studieläkemedlet får inte ges till gravida kvinnor eller ammande mödrar; kvinnor i fertil ålder bör rådas att undvika graviditet och använda effektiva preventivmedel; män med en kvinnlig partner i fertil ålder måste antingen ha genomgått en vasektomi tidigare eller samtyckt till att använda effektiv preventivmedel; om en kvinnlig patient eller en kvinnlig partner till en patient blir gravid medan patienten får trametinib, ska den potentiella faran för fostret förklaras för patienten och partnern (i förekommande fall); dessa potentiella risker kan även gälla GSK2141795