Trametinib et inhibiteur d'Akt GSK2141795 dans le traitement de patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un myélome multiple confirmé histologiquement ou cytologiquement non spécifié (NOS) (10028566)

• Les patients doivent avoir une maladie mesurable définie comme au moins l'un des éléments suivants (ces études de laboratoire de base pour déterminer l'éligibilité doivent être obtenues dans les 28 jours précédant l'inscription):

  • Protéine M sérique >= 0,5 g/dl (>= 5 g/l)
  • Protéine M urinaire >= 200 mg/24 h
  • Dosage des chaînes légères libres (FLC) sériques : taux de FLC impliqué >= 10 mg/dl (>= 100 mg/l) et rapport de chaînes légères libres sériques anormal (< 0,26 ou > 1,65)
  • Plasmocytome prouvé par biopsie (doit être mesuré dans les 28 jours suivant la première administration du médicament à l'étude ); une biopsie préalable est acceptable
  • Si l'électrophorèse des protéines sériques n'est pas fiable pour la mesure de routine de la protéine M, les taux quantitatifs d'immunoglobulines par néphélométrie ou turbidimétrie seront suivis
• Un diagnostic de myélome multiple (MM) et une documentation de l'état de rechute ou de rechute / réfractaire après au moins 2 lignes de traitement antérieures
• Les résultats de laboratoire (laboratoire) documentés confirmant le statut mutationnel de la tumeur doivent être obtenus lors du dépistage ; les patients dont le statut mutationnel ne peut être déterminé seront considérés comme inéligibles
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Espérance de vie supérieure à 6 mois
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments administrés par voie orale et ne présente aucune anomalie gastro-intestinale cliniquement significative susceptible d'altérer l'absorption, telle qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins
• Toutes les toxicités liées au traitement antérieur doivent être de grade CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) (v)4 = < 1 (sauf l'alopécie) au moment de l'inscription ; les sujets présentant des toxicités attribuées à un traitement anticancéreux antérieur qui ne devraient pas se résoudre et entraîner des séquelles durables sont autorisés à s'inscrire
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,0 x 10^9/L
• Hémoglobine >= 8 g/dL
• Plaquettes >= 50 x 10^9/L
• Albumine >= 2,5 g/dL
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) institutionnelle (la bilirubine isolée > 1,5 x LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe < 35 %)
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 x LSN institutionnelle
• Créatinine sérique =< 1,5 mg/dL OU clairance de la créatinine calculée (formule Cockroft-Gault) >= 30 mL/min OU clairance de la créatinine urinaire sur 24 heures >= 30 mL/min
• Temps de prothrombine (TP)/rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle (PTT) = < 1,5 x LSN institutionnelle
• Glycémie à jeun < 126 mg/dl (7 mmol/l)
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) >= limite inférieure institutionnelle de la normale (LLN) par échocardiogramme (ECHO) ou balayage d'acquisition multiple (MUGA)

• Les sujets qui ont déjà reçu un diagnostic de diabète de type 2 ou de diabète induit par les stéroïdes doivent également répondre aux critères supplémentaires suivants :

  • Diagnostiqué avec le diabète> = 6 mois avant l'inscription
  • Hémoglobine A1C (HbA1C) = < 8 % lors de la visite de dépistage
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude ; les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du protocole thérapeutique ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration du trametinib
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Antécédents d'une autre tumeur maligne ; exception : les patients sans maladie depuis 3 ans, ou les patients ayant des antécédents de cancer de la peau autre que le mélanome complètement réséqué et/ou les patients atteints de tumeurs malignes secondaires indolentes, sont éligibles ; consulter le moniteur médical du programme d'évaluation de la thérapie anticancéreuse (CTEP) si vous n'êtes pas certain que les deuxièmes tumeurs malignes répondent aux exigences spécifiées ci-dessus
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie
• Diabète sucré nécessitant actuellement de l'insuline ; les sujets ayant des antécédents d'hyperglycémie induite par les stéroïdes peuvent être inscrits à condition que l'HbA1C lors de la visite de dépistage soit = ​​< 8 %
• Toute chirurgie majeure, radiothérapie extensive, chimiothérapie avec toxicité retardée, thérapie biologique ou immunothérapie dans les 28 jours précédant la randomisation et/ou chimiothérapie quotidienne ou hebdomadaire ou autre traitement anti-myélome approuvé sans risque de toxicité retardée dans les 14 jours précédant l'enregistrement
• Utilisation d'autres médicaments expérimentaux dans les 28 jours précédant la première dose de trametinib et pendant l'étude
• Métastases leptoméningées ou cérébrales symptomatiques ou non traitées ou compression de la moelle épinière
• Avoir une réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou une idiosyncrasie à des médicaments chimiquement liés au trametinib ou à des excipients ou au diméthylsulfoxyde (DMSO) ou GSK214795

• Utilisation actuelle d'un médicament interdit ; les médicaments ou thérapies non médicamenteuses suivants sont interdits :

  • Autre traitement anticancéreux pendant le traitement de l'étude ; (remarque : le mégestrol [Megace] est autorisé s'il est utilisé comme stimulant de l'appétit)
  • Un traitement concomitant avec des bisphosphonates est autorisé ; cependant, le traitement doit être initié avant la première dose du traitement à l'étude ; l'utilisation prophylactique des bisphosphonates chez les patients sans maladie osseuse n'est pas autorisée, sauf pour le traitement de l'ostéoporose
  • L'utilisation simultanée de tous les suppléments à base de plantes est interdite pendant l'étude (y compris, mais sans s'y limiter, le millepertuis, le kava, l'éphédra [ma huang], le gingko biloba, la déhydroépiandrostérone [DHEA], le yohimbe, le palmier nain ou le ginseng)
• Les données in vitro indiquent que GSK2141795 est un substrat du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A, polypeptide 4 (CYP3A4); les médicaments qui inhibent puissamment le CYP3A4 pourraient entraîner une exposition accrue au GSK2141795 chez les sujets et devraient être soit interdits, soit utilisés avec prudence ; les médicaments qui sont de puissants inducteurs du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A (CYP3A) et qui peuvent entraîner des expositions plus faibles à GSK2141795 doivent également être interdits ; GSK2141795 semble également être un inhibiteur in vitro modéré du cytochrome P450, famille 2, sous-famille C, polypeptide 8 (CYP2C8) (concentration inhibitrice 50 % [CI50] 3 mcM) et CYP3A4 (CI50 11 mcM) ; les médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 ou du CYP2C8 avec un index thérapeutique étroit peuvent être interdits ; les médicaments qui sont des substrats sensibles du CYP3A4 ou du CYP2C8 doivent être utilisés avec prudence

• Antécédents ou preuves actuelles/risque d'occlusion veineuse rétinienne (RVO) ou de décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien (RPED) :

  • Antécédents d'OVR ou d'EPR, ou facteurs prédisposants à l'OVR ou à l'EPR (par exemple, glaucome non contrôlé ou hypertension oculaire, maladie systémique non contrôlée telle que l'hypertension, le diabète sucré ou antécédents de syndromes d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité)
  • Pathologie rétinienne visible telle qu'évaluée par un examen ophtalmique considéré comme un facteur de risque d'OVR ou de RPED, comme la preuve d'une nouvelle cupule du disque optique, la preuve de nouveaux défauts du champ visuel et une pression intraoculaire > 21 mmHg

• Antécédents ou preuves de risque cardiovasculaire, y compris l'un des éléments suivants :

  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < LLN
  • Un intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Bazett Intervalle QT corrigé de Fridericia (QTcB) >= 480 msec (>= 500 msec pour les sujets avec bloc de branche)
  • Antécédents ou preuves d'arythmies non contrôlées cliniquement significatives (exception : les patients atteints de fibrillation auriculaire contrôlée pendant > 30 jours avant la randomisation sont éligibles)
  • Autres anomalies cliniquement significatives de l'électrocardiogramme (ECG), y compris bloc auriculo-ventriculaire (AV) du deuxième (2e) degré (type II) ou du troisième (3e) degré
  • Sujet avec défibrillateurs intra-cardiaques ou stimulateurs cardiaques
  • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde et angor instable), angioplastie coronarienne ou pose de stent dans les 6 mois précédant la randomisation
  • Antécédents ou preuve d'insuffisance cardiaque congestive actuelle>= classe II telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA)
  • Hypertension réfractaire au traitement définie comme une tension artérielle systolique > 140 mmHg et/ou diastolique > 90 mmHg qui ne peut être contrôlée par un traitement antihypertenseur
  • Métastases cardiaques connues
• Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) (à l'exception des infections chroniques ou éliminées par le VHB et le VHC, qui seront autorisées)
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Le médicament à l'étude ne doit pas être administré aux femmes enceintes ou aux mères allaitantes ; il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter une grossesse et d'utiliser des méthodes de contraception efficaces; les hommes ayant une partenaire féminine en âge de procréer doivent avoir subi une vasectomie antérieure ou accepter d'utiliser une contraception efficace ; si une patiente ou la partenaire féminine d'une patiente tombe enceinte alors que la patiente reçoit du trametinib, le risque potentiel pour le fœtus doit être expliqué à la patiente et à la partenaire (le cas échéant) ; ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à GSK2141795