HBV患者の治療アドヒアランスを改善するための全国的な疫学教育支援プログラム (Help-B)

プロトコル番号: AI463-972 日付: 2013 年 10 月 23 日 Ver: 2 観察研究プロトコル AI463-972 - ヘルプ-B

B型肝炎ウイルス感染症患者の治療アドヒアランスを改善するための教育支援プログラムを評価する全国的疫学非介入研究

イーライ・ザッカーマン教授。ヨラム・メナヘム博士。リファット・サファディ教授。アッシー・ニーマー教授。ラウィ・ハザン博士。ミハル・カーミエル博士

慢性HBVの治療 HBV治療の目的は、自然寛解持続率（治療後の長期HBe抗原およびHBs抗原血清変換率で定義される）を改善し、それによって疾患進行のリスクを軽減し、その結果として質を改善することである。寿命の延伸と医療費の削減。 現在、米国および/または EU では、HBeAg 陽性および陰性疾患の患者における CHB の治療薬として 7 つの薬剤が承認されています。 それらは、抗ウイルス/免疫調節剤 (IFNα および pegIFNα-2a) と抗ウイルスヌクレオシド類似体 (NUC) の 2 つのクラスに分類されます。

EASL および AASLD 治療ガイドライン (2009 年) は、HBV 治療は現在承認されている薬剤のいずれかを使用して開始できるが、IFNα (標準またはペグ化)、テノホビル (TDF) またはエンテカビル (ETV) が、HBV 治療の優先第一選択選択肢であることを推奨しています。 HBeAg陽性およびHBeAg陰性疾患を有するCHB患者。

治療へのアドヒアランスが低いことは、慢性疾患患者を治療する医師にとって複雑な課題です。 臨床現場では、アドヒアランス率は平均 50% ですが、最初の 6 か月の治療後に最も劇的に低下します。 CHB療法に関するガイドラインでは、ウイルスの休薬期間が続くと耐性ウイルス株が出現するリスクがあるため、最適なアドヒアランスの必要性を強調している。 例えば、ラミブジンの4年間投与後に最大70％の患者、アデフォビルジピボキシルの5年間投与後に29％、エンテカビル一水和物の4年間投与後に1％の患者で抗ウイルス耐性が報告されています。 これにつながる可能性のある投与漏れの数はさまざまですが、投与漏れがあればウイルス複製の突破の潜在的なリスクが生じます。 CHB に関するデータは不足していますが、HIV 文献から、検出不可能なウイルス量を達成し、耐性株の出現を回避するには、ほぼ完全な接着 (> 95% 接着率) が必要であることが明らかです。 したがって、CHB 療法の臨床現場では、アドヒアランスの目標は 100% のままです。

他の慢性疾患とは異なり、B 型肝炎ウイルスのウイルス複製能力と変異率は急速であるため、ウイルス抑制を達成および維持するには非常に高いレベルの付着が必要です。 アドヒアランスが最適でない場合は、既存の肝疾患を悪化させるリスクがあり、特に進行した肝硬変患者では生命を脅かす可能性があります。 さらに、それは薬剤耐性株の発生につながり、治療の選択肢を制限する可能性があり、さらに、地域社会の免疫を持たない人、または以前にワクチン接種を受けた人に薬剤耐性ウイルス株が伝播するという公衆衛生上のリスクを引き起こす可能性があります。もはや保護ではありません。 この病気の世界規模の負担を考慮すると、薬剤耐性菌株の広範な伝播は深刻かつ広範な影響を与える可能性があります。

1.1 研究の理論的根拠 治療不履行は、多くの治療分野でよく知られている問題です。 Hep C では、文献レビューによると、実生活でのアドヒアランスは 65% に達する可能性があり、ほとんどの脱落者は最初の 3 か月間で、主に軽度の副作用が原因です。 B 型肝炎では、報告されたアドヒアランス研究では 50% ～ 80% のアドヒアランスが示されており、平均は約 65% です。 ほとんどの脱落者は治療開始から最初の 6 か月の間に発生します。 治療を遵守しないことは、肝臓の悪化だけでなく、ウイルス耐性の出現にも寄与すると考えられています。

アドヒアランスサポートに関する研究では、平均して最高で約 10% ～ 15% の改善が示されています。 評価されるメソッドは次のとおりです。

• 患者教育
• 患者のエンパワーメント
• SMSリマインダー
• 電子リマインダー付きの薬箱

症状の欠如、治療の慢性化、経済的負担、患者への教育の欠如などが、非遵守の重要な要因として認識されています。

ウイルス性肝炎に対する新薬の豊富さ、病気の罹患率の高さ、効果的な治療と臨床転帰との密接な関係により、治療を提供するだけでなく、患者のアドヒアランスを支援することを目的とした効率的な支援システムの明確な必要性が生じています。

1.2 Research Question 継続的な患者サポートシステムがアドヒアランス向上に貢献すると期待します。 サポートは HCP によって提供され、継続的であり、リマインダー、医学教育、患者と HCP 間の直接の接触を提供する必要があります。

したがって、研究仮説は次のようになります。

• 継続的な 6 か月間アドヒアランスサポートにより、B 型肝炎患者のアドヒアランス率が向上します
• 遵守率は少なくとも 20% 向上します。

• 毎週直接電話で連絡を取ることで、大きな改善につながります。 スマートフォン アプリケーションの毎日のリマインダーも同様に寄与するため、その相対的な寄与を評価する必要があります。

  2 目的 2.1 主な目的 新たに治療を受けた B 型肝炎患者のアドヒアランス率を少なくとも 20% 改善する。 アドヒアランス率は、患者が治験治療中にB型肝炎ウイルス薬を服用した日数のパーセントと、服用を忘れた回数として定義されます。

2.2 二次的な目的

3 種類のアドヒアランス サポート間のアドヒアランス向上の違い:

1. 毎週の電話+毎日のテキストメッセージのリマインダー。
2. 毎週の電話。
3. 毎日のテキストメッセージのリマインダー。
4. コントロール - 遵守サポートなし

3 研究計画 3.1 研究計画の概要 これは地域社会で実施される疫学的な非介入研究です。 4年次（4年次または5年次）に在籍する医学生（以下、「サポーター」）を対象に、教育支援プログラムに関する研修を行います。 すべての欠員を適切な医学生で埋めることができない場合は、4 年生の看護学生にアプローチします。 各サポーターは同時に最大 10 人の募集患者をサポートします。 支援者5名ごとに看護師に報告します。 看護師2名ごとに肝臓専門医（以下「医師」）に報告します。 全体として、各肝臓専門医は最大 100 人の患者を採用する必要があります。

研究前の段階で、それぞれの治験責任医師によってエンテカビルによるHBV治療が処方されている適格な患者には、サポートプログラムについて通知されます。 興味のある患者は、署名のために ICF を受け取ります。 署名すると、採用担当医師は、新しく採用された患者をランダムに 4 つの研究グループの 1 つに割り当てます。

ランダム化は、CHS コンピュータ システム (ランダム化エンジン) によって提供されます。

サポート対象グループ (グループ 1、2、および 3) の患者は、ここに記載されている手順を受けるものとします。

採用の際、患者は看護師に紹介され、看護師は患者にサポーターを任命し、スマートフォンのリマインダーアプリケーションをインストールし（関連グループ - グループ 1 とグループ 3）、患者のグループに応じたサポート形式を説明します。

グループ 1:

HBV 治療アドヒアランスと有害事象を監視し、患者の質問に答え、患者の基本的な苦情 (定義および研修の資格に従って) に対する考えられる治療法を提案し、より複雑な質問や苦情を担当者に紹介する支援者から毎週電話を受けます。必要に応じて、それぞれの看護師に連絡し、さらなる治療のために患者を医師に紹介します。 サポーターは患者フォローアップフォームにデータを記録し、月ごとに各看護師に報告します。 さらに、このグループの患者はスマートフォンにリマインダー アプリケーションをインストールし、アプリケーションによって毎日薬を飲むようにリマインドされます。

グループ 2:

サポーターから毎週電話を受けます。サポーターは、HBV 治療アドヒアランスと有害事象を監視し、患者の質問に答え、患者の基本的な苦情（定義およびトレーニングの資格に従って）に対する考えられる治療法を提案し、より複雑な質問や苦情を次の機関に紹介します。必要に応じて、それぞれの看護師に連絡し、さらなる治療のために患者を医師に紹介します。 サポーターは患者フォローアップフォームにデータを記録し、月ごとに各看護師に報告します。

グループ 3:

このグループの患者はスマートフォンにリマインダー アプリケーションをインストールし、アプリケーションによって毎日薬を飲むようにリマインドされます。

グループ 4:

4 番目のグループ (対照グループ) の患者は、追加のサポートなしで SOC を継続します。

患者は毎月、それぞれの治験責任医師から、前月の治験状況を要約した手紙を受け取ります（付録 A）。 四半期（3 か月）ごとに、各看護師は研究の進捗状況を担当の研究者に報告し、研究者との患者のフォローアップの予約をスケジュールします。 患者は、数を数えるために次回の診察の際に薬箱を持参します。

支持期の終了後、患者は標準治療と医師の指示に従ってHBV治療を継続します。 追跡段階では、すべてのグループがグループ 4 の患者として扱われます。

3.2 研究対象集団

約 250 人のナイーブ B 型肝炎患者がこの研究に参加する予定で、以下の 4 つの研究群に分けられます。

グループ 1: 63 ポイントが 6 か月間、毎週の電話連絡と毎日のテキスト メッセージを受信しました。

グループ 2: 63 人の患者が 6 か月間毎週電話連絡を受けました。 グループ 3: 63 人の患者が 6 か月間毎日テキスト メッセージを受信しました。 グループ 4: アドヒアランスサポートを受けていない 63 人の患者。

3.2.1 包含基準

• 成人男性および女性患者（18歳以上）。
• HBV に対するエンテカビルの処方治療
• スマートフォンにアクセスできる必要があります。
• 書面によるインフォームドコンセント。

3.2.2 除外基準

• C型肝炎、D型肝炎、またはHIV重複感染の患者。
• 追加の投薬が必要な重複感染患者。
• 肝移植歴のある患者
• 腎機能が低下し透析が必要な患者さん
• HBV抗ウイルス薬による予防を受けている免疫抑制患者
• 妊娠中の患者。
• インフォームドコンセントを提供できない、または研究の要件に従うことができない、またはその気がない。
• 別の臨床試験への並行参加。
• 独力で薬を服用できない患者さん。

3.3 データソース/データ収集プロセス

治療遵守は 3 つの方法で評価されます。

1. サポーターの毎週のドキュメント。
2. 錠剤の数 - 患者は、肝臓専門医による四半期ごとのフォローアップ訪問の際に箱を持参するように指示されます。
3. 医薬品は 3 か月ごとに薬局からデータを調剤します。

安全性評価は次の手順で完了します。

1. サポーターの毎週のドキュメント。
2. 治療中の肝臓専門医による継続的な訪問中の記録。 3.4 研究変数の定義 アドヒアランスはパーセンテージで定量化され、患者が処方薬を服用するように指示された日数のうち、患者が処方薬を服用した日数の割合として計算されます。

3.4.1 結果/エンドポイント変数

主要エンドポイント:

アドヒアランス率は、患者が治験治療中にB型肝炎ウイルス薬を服用した日数の割合と、服用を忘れた回数として定義されます。 アドヒアランスは以下の組み合わせとして測定されます。

1. 薬局での調剤（毎月）
2. 患者による自己報告（毎週）
3. 錠剤の数を数えます（3か月ごと）

レスポンダーとは、薬物治療に対するアドヒアランスが少なくとも 80% である患者として定義されます。

二次エンドポイント:

3種類のアドヒアランスサポートのアドヒアランス向上の違い

1. 毎週の電話 + 毎日の申し込みリマインダー
2. 毎週の電話相談
3. 毎日のアプリケーションリマインダー

4 統計分析 4.1 統計分析方法 測定されたすべての変数と派生パラメーターは個別にリストされ、必要に応じて記述統計によって表にまとめられます。

カテゴリ変数については、サンプルサイズ、絶対頻度と相対頻度、および研究群ごとの割合の 95% CI (信頼区間) を示す要約表が提供されます。

連続変数の場合、サンプルサイズ、算術平均、標準偏差、変動係数（該当する場合）、中央値、最小値と最大値、百分位数、および変数の平均値の研究部門ごとの 95% CI (信頼区間) を示す要約表が提供されます。

4.1.1 一次客観的反応者は、薬物治療に対するアドヒアランスが少なくとも 80% である患者として定義されます。 95% 信頼区間 (95% CI) は、研究群 (群 1、2、および 3) ごとの応答者の割合に対して計算されます。

4.1.2 二次目的 カイ二乗検定またはフィッシャーの正確確率検定（必要に応じて）を、研究群 1（毎週の電話通話 + 毎日の申請リマインダー）、2（毎週の電話通話）および研究群間の奏効率の差の統計的有意性を検定するために適用します。 3 (毎日のアプリケーション リマインダー) とグループ 4 (サポートなし)。

電話の効果は、グループ 1+2 とグループ 3+4 を比較してテストされます。

毎日の SMS の効果は、グループ 1+3 とグループ 2+4 を比較してテストされます。 ロジスティック回帰モデルは、研究群 1、2、3 とグループ 4 の間、およびアクティブ群間の反応率の差の統計的有意性を検定するために適用され、研究結果に関連する疑いのある交絡因子を調整して、群間で異なることが判明します。武器。

ロジスティック回帰は、疑わしい交絡因子を調整して、電話および毎日の SMS (上記のとおり) の影響を分析するために適用されます。

すべての検定は両側検定であり、5% 以下の p 値は統計的に有意であるとみなされます。

データは、SAS ® バージョン 9.1 (SAS Institute、ノースカロライナ州ケアリー) を使用して分析されます。

4.2 検出力/サンプル サイズ サンプル サイズ計算の根拠 サンプル サイズの計算は、研究群 1、2、および 3 とグループ 4 との比較で、応答率に少なくとも 21% の差があることを実証することに基づいています。 この差は、各研究群のサンプルサイズが 252、63 の場合、オッズ比 0.23、統計的有意性 5%、統計検出力 80% を反映しています。

サンプル サイズの正当性 両側有意水準 0.050 の 2 グループ連続性補正カイ二乗検定は、それぞれのサンプル サイズが異なる場合、グループ 1 の割合とグループ 2 の割合の差 (オッズ比 0.231) を検出する検出力が 80% になります。グループは64人です。

参考: nQuery アドバイザ 2.1

5 研究の実施 この研究は、国際薬剤疫学学会 (ISPE) の医薬品疫学適正実践ガイドライン (GPP) および該当する規制要件に従って実施されます。

5.1 倫理委員会のレビューとインフォームド・コンセント

5.1.1 倫理委員会の審査 研究者は、施設で研究を開始する前に、倫理委員会、独立審査委員会、規制当局、および/またはその他の地方自治体から必要な承認が得られていることを確認する必要があります。

5.1.2 インフォームドコンセント 現地の規制に従って、被験者は研究に登録する前に書面または口頭で同意を提供する必要があります。 研究者は、患者、または患者の同意が得られない状況では、その法的に認められる代理人に、研究の目的、潜在的なリスク、この研究に参加する際の患者の権利と責任について、明確かつ十分に説明されていることを確認しなければなりません。 地域の規制によりインフォームド・コンセント文書に患者の署名が求められていない場合、施設スタッフはインフォームド・コンセントのプロセスの重要な要素を患者のカルテに文書化する必要があります。

この研究では患者からインフォームドコンセントを得る必要はありません。

5.2 研究における責任 研究は、この承認されたプロトコールに記載されているように実施されるものとする。 プロトコルのすべての改訂は BMS と協議し、BMS によって準備される必要があります。

5.3 研究データの機密性 データベース内で患者を特定する可能性のある記録の機密性は、適用される規制要件に従ってプライバシーと機密性の規則を尊重して保護されなければなりません。

患者の身元を保護する目的で、一連の数字および/または文字 (たとえば、CA180330-0001-00001) などの固有のコードが各患者に割り当てられます。患者が割り当てたコードで記録されたデータを「キーコードデータ」と呼びます。 キーコード化された研究データは、スポンサーおよび/またはその代表者によって研究固有の電子データベース (「研究データベース」) で管理されます。 患者に割り当てられたコードと患者の身元との間のリンクにアクセスできるのは、研究者と施設スタッフのみです。 ただし、監査または検査の場合は、現地の法律および規制に従って、政府関係者、治験審査委員会/EC の代表者、およびスポンサーの代表者が治験施設でこの情報にアクセスすることができます。 現地の法律や規制に従い、研究で現場でのモニタリングが必要な場合、スポンサーの代表者も研究現場の一次データソースにアクセスします（セクション 6.4 を参照）。 「研究データベース」には、患者様を直接特定できるデータは収集されません。

5.4 品質管理力/サンプルサイズ BMS の代表者および/またはその代表者は、データの品質と研究の完全性を評価するために、すべての研究施設の場所を訪問することが許可されなければなりません。 現場では、研究ファイルと、現地の法律や規制で許可されている場合は患者のカルテを確認して情報源文書と比較し、研究の実施について研究者と話し合って、施設が引き続き許容できるかどうかを確認します。

さらに、研究は BMS の内部監査人および政府の検査官によって評価される場合があり、これらの検査官には CRF、情報源文書、その他の研究ファイル、および研究施設へのアクセスが許可されなければなりません。 BMS 監査レポートは機密として保管されます。

調査員は、規制当局によって予定されている検査について BMS に速やかに通知し、検査報告書のコピーを BMS に直ちに転送する必要があります。

5.5 データベースの保存と研究文書のアーカイブ 研究者は、すべての研究記録と原文書を、適用される規制やガイドライン、または施設の手順で要求される最大期間、または治験依頼者が指定した期間のいずれか長い期間、保存しなければなりません。 研究者は、研究に関連する記録を破棄する前に BMS に連絡する必要があります。 データベースと裏付け文書の場所は、最終的な観察研究報告書に概説されます。

6 有害事象の報告 施設/主任研究者は、関連および非関連の重篤な有害事象 (SAE) および/または妊娠を、事象を認識してから 24 時間以内に BMS に通知しなければなりません。

調査者は、関連する有害事象および関連しない非重篤な有害事象を、事象を認識してから 7 日以内に BMS に通知しなければなりません。

すべての有害事象および/または重篤な有害事象は、以下に報告する必要があります。

Bristol-Myers Squibb Company Global Pharmacovigilance FAX 番号: 609-818-3804 または電子メール: Worldwide.Safety@bms.com

研究者は、最終研究報告書 (FSR) ですべての有害事象をまとめて BMS に通知する必要があります。