Un programa nacional de apoyo educativo y epidemiológico para mejorar la adherencia al tratamiento en pacientes con VHB (Help-B)

Número de protocolo: AI463-972 Fecha: 23 de octubre de 2013 Ver: 2 Protocolo de estudio observacional AI463-972 - Ayuda-B

Un estudio epidemiológico nacional no intervencionista que evalúa un programa de apoyo educativo para mejorar la adherencia al tratamiento en pacientes con infección viral por hepatitis B

Prof. Eli Zuckerman; Dr. Yoram Menajem; Prof. Rifat Safadi; Prof. Assy Nimer; Dr. Rawi Hazzan; Dr. Michael Carmiel

Tratamiento para el VHB crónico Los objetivos de la terapia del VHB son mejorar las tasas espontáneas de remisión sostenida de la enfermedad (según lo definido por las tasas de seroconversión de HBeAg y HBsAg a largo plazo sin tratamiento), reduciendo así el riesgo de progresión de la enfermedad, con las consiguientes mejoras en la calidad. de vida y reducciones en los costos de atención médica. Siete fármacos están actualmente aprobados en los EE. UU. y/o la UE para el tratamiento de HBC en pacientes con enfermedad HBeAg positiva y negativa. Se dividen en 2 clases: antivirales/inmunomoduladores (IFNα y pegIFNα-2a) y análogos de nucleós(t)idos antivirales (NUC).

Las pautas de tratamiento de EASL y AASLD (2009) recomiendan que la terapia contra el VHB se puede iniciar con cualquiera de los agentes actualmente aprobados, pero que el IFNα (estándar o pegilado), el tenofovir (TDF) o el entecavir (ETV) son las opciones preferidas de primera línea para el tratamiento de Pacientes con CHB con enfermedad HBeAg positiva y HBeAg negativa.

La mala adherencia a la terapia es un desafío complejo para los médicos que tratan a pacientes con enfermedades crónicas. En la práctica clínica, las tasas de cumplimiento promedian el 50 %, cayendo más dramáticamente después de los primeros 6 meses de tratamiento. Las pautas sobre la terapia con CHB enfatizan la necesidad de una adherencia óptima, con el riesgo de que surjan cepas virales resistentes si el virus tiene unas vacaciones sin medicamentos. Por ejemplo, se ha notificado resistencia antiviral en hasta el 70 % de los pacientes después de 4 años con lamivudina, el 29 % después de 5 años con adefovir dipivoxil y el 1 % después de 4 años con entecavir monohidrato. El número de omisiones de dosis que pueden conducir a esto es variable, pero cualquier omisión plantea un riesgo potencial de avance de la replicación viral. Aunque faltan datos para CHB, es evidente a partir de la literatura sobre el VIH que se necesita una adherencia casi perfecta (tasas de adherencia > 95 %) para lograr una carga viral no detectable y evitar la aparición de cepas resistentes. Por lo tanto, en el entorno clínico de la terapia con BCC, el objetivo de cumplimiento sigue siendo del 100 %.

A diferencia de otras condiciones crónicas, el potencial de replicación viral rápida y las tasas de mutación del virus de la hepatitis B requieren niveles muy altos de adherencia para lograr y mantener la supresión virológica. La adherencia subóptima corre el riesgo de exacerbar la enfermedad hepática existente, lo que puede poner en peligro la vida, especialmente en pacientes con cirrosis avanzada. Además, puede conducir al desarrollo de cepas resistentes a los medicamentos, lo que limita las opciones terapéuticas y, además, plantea los riesgos para la salud pública de la transmisión de cepas virales resistentes a los medicamentos a personas no inmunes en la comunidad, o a aquellos cuya vacunación previa es deficiente. ya no protege. Dada la carga mundial de la enfermedad, la transmisión generalizada de cepas resistentes a los medicamentos puede tener consecuencias graves y de gran alcance.

1.1 Justificación del estudio La falta de adherencia al tratamiento es un problema bien conocido en muchas áreas terapéuticas. En Hep C, la revisión de la literatura muestra que la adherencia en la vida real puede alcanzar el 65%, con la mayoría de los abandonos durante los primeros 3 meses, principalmente debido a efectos secundarios menores. En Hep B, los estudios de adherencia informados muestran una adherencia del 50% al 80%, con un promedio de ~65%. La mayoría de los abandonos se producen durante los primeros 6 meses de tratamiento. Se cree que la falta de adherencia al tratamiento contribuye no solo al deterioro hepático sino también a la aparición de resistencia viral.

Los estudios de apoyo a la adherencia muestran una mejora media de alrededor del 10 % al 15 % en el mejor de los casos. Los métodos evaluados son:

• Educación del paciente
• empoderamiento de los pacientes
• recordatorios SMS
• Pastilleros con recordatorios electrónicos

La falta de síntomas, junto con la cronicidad del tratamiento, la carga financiera y la falta de educación del paciente, se reconocen como factores importantes para la no adherencia.

La abundancia de nuevos medicamentos para la hepatitis viral, la alta prevalencia de la enfermedad y la estrecha relación entre el tratamiento efectivo y los resultados clínicos crean una clara necesidad no solo de brindar tratamiento, sino también de un sistema de apoyo eficiente destinado a respaldar la adherencia de los pacientes.

1.2 Pregunta de investigación Esperamos que un sistema continuo de apoyo a los pacientes contribuya al aumento de la adherencia. El apoyo debe ser proporcionado por los profesionales de la salud, ser continuo y proporcionar recordatorios, educación médica y contacto directo entre los pacientes y los profesionales de la salud.

Por lo tanto, la hipótesis de estudio es:

• Un apoyo continuo de 6 meses para la adherencia aumentará las tasas de adherencia para los pacientes con hepatitis B
• El aumento de la tasa de adherencia será de al menos un 20%.

• Los contactos telefónicos semanales directos contribuirán a una mejora importante. Los recordatorios diarios de aplicaciones de teléfonos inteligentes también contribuirán y es necesario evaluar su contribución relativa.

  2 OBJETIVOS 2.1 Objetivos primarios Al menos un 20 % de mejora en las tasas de adherencia para pacientes con hepatitis B recién tratados. La tasa de cumplimiento se definirá como el porcentaje de días que los pacientes tomaron sus medicamentos contra el virus de la hepatitis B durante el tratamiento del estudio y el número de dosis olvidadas.

2.2 Objetivos secundarios

La diferencia en la mejora de la adherencia entre 3 tipos de apoyo a la adherencia:

1. Llamada telefónica semanal + recordatorios diarios de mensajes de texto.
2. Llamadas telefónicas semanales.
3. Recordatorios diarios de mensajes de texto.
4. Control - sin soporte de adherencia

3 DISEÑO DEL ESTUDIO 3.1 Descripción general del diseño del estudio Este es un estudio epidemiológico no intervencionista realizado en la comunidad. Los estudiantes de medicina (en adelante “Apoyadores”), cursando los últimos años (4to o 5to año) recibirán capacitación sobre el Programa de Apoyo Educativo. En caso de que no todas las vacantes puedan cubrirse con estudiantes de medicina adecuados, se abordarán estudiantes de enfermería de último año. Cada partidario apoyará un máximo de 10 pacientes reclutados simultáneamente. Cada 5 simpatizantes se reportará a una enfermera. Cada 2 enfermeras reportarán a un Hepatólogo (En adelante “Investigador”). En general, cada hepatólogo reclutará un máximo de 100 pacientes.

Durante la fase previa al estudio, los pacientes elegibles, a quienes su respectivo Investigador les prescribió un tratamiento contra el VHB con Entecavir, serán informados del Programa de Apoyo. Los pacientes interesados ​​recibirán ICF para su firma. Tras la firma, el Investigador reclutador aleatorizará al paciente recién reclutado en uno de los cuatro grupos de estudio.

La aleatorización será proporcionada por el sistema computarizado CHS (motor de aleatorización).

Los pacientes de los grupos admitidos (Grupos 1, 2 y 3) se someterán al procedimiento que se describe a continuación:

En el momento de la contratación, el paciente será presentado a la enfermera, quien designará un asistente para el paciente, instalará la aplicación de recordatorio del teléfono inteligente (para los grupos relevantes: Grupo 1 y Grupo 3) y explicará el formato de apoyo según el grupo del paciente:

Grupo 1:

Recibir llamadas telefónicas semanales de sus simpatizantes, quienes monitorearán la adherencia al tratamiento del VHB y los eventos adversos, responderán las consultas de los pacientes, sugerirán posibles remedios para las quejas básicas de los pacientes (por definición y calificación en capacitación), derivarán consultas y/o quejas más complejas a enfermero respectivo y derivar a los pacientes a los médicos para recibir tratamiento adicional, si es necesario. El Apoyador registrará los datos en un Formulario de Seguimiento del Paciente e informará, mensualmente, a la enfermera respectiva. Además, los pacientes de este grupo instalarán la aplicación de recordatorio en sus teléfonos inteligentes y la aplicación les recordará diariamente que deben tomar su medicación.

Grupo 2:

Recibir llamadas telefónicas semanales de sus Supporters, quienes monitorearán la adherencia al tratamiento del VHB y los eventos adversos, responderán las consultas de los pacientes, sugerirán posibles remedios para las quejas básicas de los pacientes (por definición y calificación en capacitación), derivarán consultas y/o quejas más complejas a enfermero respectivo y derivar a los pacientes a los médicos para recibir tratamiento adicional, si es necesario. El Apoyador registrará los datos en un Formulario de Seguimiento del Paciente e informará, mensualmente, a la enfermera respectiva.

Grupo 3:

Los pacientes de este grupo instalarán la aplicación de recordatorio en sus teléfonos inteligentes y la aplicación les recordará diariamente que deben tomar su medicación.

Grupo 4:

Los pacientes del cuarto grupo (grupo de control) continuarán con el SOC sin más apoyo.

Cada mes, los pacientes recibirán una carta de sus respectivos investigadores, resumiendo el estado de su estudio en el mes anterior (Apéndice A). Cada trimestre (3 meses), cada enfermera informará el progreso del estudio al investigador responsable y programará una cita de seguimiento del paciente con el investigador. El paciente traerá los pastilleros a la cita de seguimiento para contarlos.

Al final de la fase de apoyo, los pacientes continuarán el tratamiento contra el VHB de acuerdo con la atención estándar y las instrucciones de su médico. Durante la fase de seguimiento, todos los grupos serán tratados como pacientes del Grupo 4.

3.2 Población de estudio

Se espera que participen en el estudio aproximadamente 250 pacientes sin tratamiento previo con hepatitis B y se dividirán en 4 grupos de estudio:

Grupo 1: 63 pts recibiendo contacto telefónico semanal y mensajes de texto diarios durante 6 meses.

Grupo 2: 63 pacientes que recibieron contactos telefónicos semanales durante 6 meses. Grupo 3: 63 pacientes que recibieron mensajes de texto diarios durante 6 meses. Grupo 4: 63 pacientes que no recibieron apoyo a la adherencia.

3.2.1 Criterios de inclusión

• Paciente adulto masculino y femenino (> 18 años).
• Tratamiento prescrito de Entecavir para el VHB
• Debe tener acceso a un teléfono inteligente.
• Consentimiento informado por escrito.

3.2.2 Criterios de exclusión

• Pacientes con hepatitis C, hepatitis D o coinfección por VIH.
• Pacientes coinfectados que requieren medicación adicional.
• Pacientes con trasplante hepático previo
• Pacientes con insuficiencia renal que requieren diálisis.
• Pacientes inmunosuprimidos que reciben profilaxis antiviral contra el VHB
• Pacientes embarazadas.
• Incapacidad o falta de voluntad para dar su consentimiento informado o cumplir con los requisitos del estudio.
• Participación paralela en otro ensayo clínico.
• Pacientes que no pueden tomar la medicación de forma independiente.

3.3 Fuente de datos/Proceso de recopilación de datos

La adherencia al tratamiento se evaluará mediante 3 métodos:

1. Documentaciones semanales de los aficionados.
2. Recuento de píldoras: se indicará a los pacientes que lleven las cajas a las visitas de seguimiento trimestrales con el hepatólogo.
3. Medicamentos dispensan datos de farmacias - cada 3 meses.

La evaluación de seguridad será completada por:

1. Documentaciones semanales de los aficionados.
2. Documentación por hepatólogos tratantes, durante las visitas continuas. 3.4 Definiciones de las variables del estudio La adherencia se cuantificará en porcentaje y se calculará como el porcentaje de días en que el paciente tomó el medicamento prescrito de la cantidad de días que se le indicó que tomara el medicamento por prescripción.

3.4.1 Variables de resultado/punto final

Variable principal:

La tasa de cumplimiento se definirá como el porcentaje de días que los pacientes tomaron sus medicamentos contra el virus de la hepatitis B durante el tratamiento del estudio y el número de dosis olvidadas. La adherencia se medirá como una combinación de:

1. Dispensación de medicamentos en farmacia (cada mes)
2. Autoinforme por paciente (cada semana)
3. Recuento de pastillas (cada 3 meses)

Un respondedor se definirá como un paciente con al menos un 80% de adherencia al tratamiento farmacológico.

Punto final secundario:

La diferencia en la mejora de la adherencia entre 3 tipos de apoyo a la adherencia

1. Llamada telefónica semanal + Recordatorio de solicitud diario
2. Llamada telefónica semanal
3. Recordatorio de aplicación diaria

4 ANÁLISIS ESTADÍSTICO 4.1 Métodos de análisis estadístico Todas las variables medidas y los parámetros derivados se enumerarán individualmente y, si corresponde, se tabularán mediante estadísticas descriptivas.

Para las variables categóricas, se proporcionarán tablas de resumen con el tamaño de la muestra, la frecuencia absoluta y relativa y el IC del 95 % (intervalo de confianza) para las proporciones por brazo de estudio.

Para las variables continuas, se proporcionarán tablas de resumen con el tamaño de la muestra, la media aritmética, la desviación estándar, el coeficiente de variación (si corresponde), la mediana, el mínimo y el máximo, los percentiles y el IC del 95 % (intervalo de confianza) por brazo de estudio para las medias de las variables.

4.1.1 Los Respondedores del Objetivo Primario se definirán como pacientes con al menos un 80% de adherencia al tratamiento farmacológico. Se calculará el intervalo de confianza del 95 % (IC del 95 %) para la tasa de respondedores por brazo de estudio (brazos 1, 2 y 3).

4.1.2 Objetivos secundarios Se aplicará la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher (según corresponda) para probar la significación estadística de la diferencia en la tasa de respondedores entre los brazos del estudio 1 (Llamada telefónica semanal + Recordatorio de aplicación diario), 2 (Llamada telefónica semanal) y 3 (recordatorio de aplicación diaria) frente al grupo 4 (sin soporte).

El efecto de la llamada telefónica se probará comparando los grupos 1+2 frente a los grupos 3+4.

El efecto de los SMS diarios se probará comparando los grupos 1+3 frente al grupo 2+4. Se aplicará el modelo de regresión logística para probar la significación estadística de la diferencia en la tasa de respondedores entre los brazos del estudio 1, 2 y 3 frente al grupo 4 y entre los grupos activos con ajuste a los factores de confusión sospechosos relacionados con el resultado del estudio que se encontrarán diferentes entre los brazos.

Se aplicará la regresión logística para analizar el efecto de las llamadas telefónicas y los SMS diarios (como se describió anteriormente) con ajuste a los factores de confusión sospechosos.

Todas las pruebas serán de dos colas y un valor de p del 5 % o menos se considerará estadísticamente significativo.

Los datos se analizarán utilizando la versión 9.1 de SAS® (SAS Institute, Cary North Carolina).

4.2 Poder/Tamaño de la muestra Justificación para el cálculo del tamaño de la muestra El cálculo del tamaño de la muestra se basa en demostrar una diferencia de al menos el 21 % en la tasa de respuesta en la comparación entre los brazos de estudio 1, 2 y 3 frente al grupo 4. Esta diferencia refleja un odds ratio de 0,23 con una significación estadística del 5 % con un poder estadístico del 80 % cuando el tamaño de la muestra es de 252,63 en cada brazo de estudio.

Justificación del tamaño de la muestra Una prueba de Chi cuadrado corregida por continuidad de dos grupos con un nivel de significación bilateral de 0,050 tendrá un poder del 80 % para detectar la diferencia entre una proporción del Grupo 1 y una proporción del Grupo 2 (razón de probabilidad de 0,231) cuando el tamaño de la muestra en cada el grupo es 64

Referencia: asesor nQuery 2.1

5 REALIZACIÓN DEL ESTUDIO Este estudio se llevará a cabo de acuerdo con las Directrices de Buenas Prácticas Farmacoepidemiológicas (GPP) de la Sociedad Internacional de Farmacoepidemiología (ISPE) y los requisitos reglamentarios aplicables.

5.1 Revisión del Comité de Ética y Consentimiento Informado

5.1.1 Revisión del comité de ética El investigador debe asegurarse de obtener las aprobaciones requeridas de los comités de ética, los comités de revisión independientes, las autoridades reguladoras y/u otros organismos gubernamentales locales antes de iniciar el estudio en el sitio.

5.1.2 Consentimiento informado De acuerdo con las regulaciones locales, los sujetos deben dar su consentimiento oral o escrito antes de inscribirse en el estudio. Los investigadores deben asegurarse de que los pacientes o, en aquellas situaciones en las que los pacientes no puedan dar su consentimiento, sus representantes legalmente aceptables, estén clara y completamente informados sobre el propósito del estudio, los riesgos potenciales, los derechos y responsabilidades del paciente al participar en este estudio. Si las reglamentaciones locales no exigen que el paciente firme un documento de consentimiento informado, el personal del sitio debe documentar los elementos clave del proceso de consentimiento informado en el expediente del paciente.

Este estudio no requiere que se obtenga el consentimiento informado de los pacientes.

5.2 Responsabilidades dentro del estudio El estudio se llevará a cabo como se describe en este protocolo aprobado. Todas las revisiones del protocolo deben ser discutidas y preparadas por BMS.

5.3 Confidencialidad de los datos del estudio Se debe proteger la confidencialidad de los registros que puedan identificar a los pacientes dentro de la base de datos, respetando las reglas de privacidad y confidencialidad de acuerdo con los requisitos reglamentarios aplicables.

A los efectos de proteger la identidad de un paciente, se le asignará un código único a cada paciente, como una serie de números y/o letras (por ejemplo, CA180330-0001-00001). Los datos que se registran con el código asignado al paciente se denominan "datos codificados por clave". Los datos del estudio codificados con clave serán administrados por el patrocinador y/o sus delegados en una base de datos electrónica específica del estudio (la "base de datos del estudio"). Solo el investigador y el personal del sitio tienen acceso al enlace entre el código asignado del paciente y la identidad del paciente. Sin embargo, en caso de una auditoría o inspección, sujeto a las leyes y reglamentos locales, los funcionarios gubernamentales, los representantes del IRB/EC y los representantes del patrocinador pueden acceder a esta información en el sitio del estudio. Si el estudio requiere monitoreo en el sitio, sujeto a las leyes y regulaciones locales, los representantes del patrocinador también tendrán acceso a la fuente de datos primaria en el sitio del estudio (consulte la sección 6.4). Los datos que podrían identificar directamente al paciente no se recopilarán en la "base de datos del estudio".

5.4 Poder de control de calidad/Tamaño de la muestra Se debe permitir que los representantes de BMS y/o sus delegados visiten todas las ubicaciones del sitio de estudio para evaluar la calidad de los datos y la integridad del estudio. En el sitio, revisarán los archivos del estudio y, si lo permiten las leyes y regulaciones locales, los expedientes médicos de los pacientes para compararlos con los documentos originales, analizarán la realización del estudio con el investigador y verificarán que las instalaciones sigan siendo aceptables.

Además, el estudio puede ser evaluado por auditores internos de BMS e inspectores gubernamentales a quienes se les debe permitir el acceso a los CRF, documentos fuente, otros archivos de estudio e instalaciones de estudio. Los informes de auditoría de BMS se mantendrán confidenciales.

El investigador debe notificar a BMS de inmediato sobre cualquier inspección programada por las autoridades reguladoras y enviar de inmediato copias de los informes de inspección a BMS.

5.5 Conservación de la base de datos y archivo de los documentos del estudio El investigador debe conservar todos los registros del estudio y los documentos de origen durante el período máximo exigido por las normas y directrices aplicables, o los procedimientos de la institución, o durante el período especificado por el patrocinador, el que sea mayor. El investigador debe comunicarse con BMS antes de destruir cualquier registro asociado con el estudio. La ubicación de la base de datos y la documentación de respaldo se describirán en el informe final del estudio observacional.

6 REPORTE DE EVENTOS ADVERSOS La INSTITUCIÓN/INVESTIGADOR PRINCIPAL debe notificar a BMS los Eventos Adversos Serios (SAEs) y/o Embarazos relacionados y no relacionados dentro de las 24 horas de tomar conocimiento del evento.

El INVESTIGADOR deberá notificar a BMS los Eventos Adversos no graves relacionados y no relacionados dentro de los 7 días de haber tenido conocimiento del evento.

Todos los Eventos Adversos y/o Eventos Adversos Graves deben ser informados a:

Farmacovigilancia global de Bristol-Myers Squibb Company Número de FAX: 609-818-3804 o correo electrónico: WorldWide.Safety@bms.com

El INVESTIGADOR debe notificar a BMS con todos los Eventos Adversos en conjunto en el Informe Final del Estudio (FSR).