Valtakunnallinen epidemiologinen, koulutustukiohjelma HBV-potilaiden hoitoon sitoutumisen parantamiseksi (Help-B)

Protokollan numero: AI463-972 Päivämäärä: 23-Oct-2013 Versio: 2 Observational Study Protocol AI463-972 - Ohje-B

Valtakunnallinen epidemiologinen, ei-interventiotutkimus, jossa arvioidaan koulutustukiohjelmaa hepatiitti B -virusinfektiosta kärsivien potilaiden hoitoon sitoutumisen parantamiseksi

prof. Eli Zuckerman; tohtori Yoram Menachem; Prof. Rifat Safadi; Prof. Assy Nimer; tohtori Rawi Hazzan; Tohtori Michal Carmiel

Kroonisen HBV:n hoito HBV-hoidon tavoitteena on parantaa spontaanien sairauden jatkuvan remission nopeutta (määritelty pitkäaikaisilla HBeAg- ja HBsAg-serokonversioluvuilla hoidon ulkopuolella), mikä vähentää taudin etenemisen riskiä, ​​mikä parantaa laatua. elämän ja terveydenhuollon kustannusten aleneminen. Seitsemän lääkettä on tällä hetkellä hyväksytty Yhdysvalloissa ja/tai EU:ssa CHB:n hoitoon potilailla, joilla on HBeAg-positiivinen ja -negatiivinen sairaus. Ne jakautuvat kahteen luokkaan: antiviraaliset/immunomodulaattorit (IFNa ja pegIFNa-2a) ja antiviraaliset nukleos(t)idianalogit (NUC).

EASL- ja AASLD-hoitoohjeet (2009) suosittelevat, että HBV-hoito voidaan aloittaa millä tahansa tällä hetkellä hyväksytyllä lääkeaineella, mutta IFNα (standardi tai pegyloitu), tenofoviiri (TDF) tai entekaviiri (ETV) ovat ensisijaisia ​​vaihtoehtoja CHB-potilaat, joilla on HBeAg-positiivinen ja HBeAg-negatiivinen sairaus.

Huono hoitoon sitoutuminen on monimutkainen haaste kroonisia sairauksia sairastaville lääkäreille. Kliinisessä käytännössä hoitoon sitoutumisaste on keskimäärin 50 %, ja se laskee dramaattisesti ensimmäisen 6 kuukauden jälkeen. CHB-hoidon ohjeissa korostetaan optimaalisen kiinnittymisen tarvetta, ja vastustuskykyisten viruskantojen riski syntyy, jos viruksella on lääkkeetön loma. Esimerkiksi virusresistenssi on raportoitu jopa 70 %:lla potilaista 4 vuoden lamivudiinihoidon jälkeen, 29 %:lla 5 vuoden adefoviiridipivoksiilihoidon jälkeen ja 1 %:lla 4 vuoden entekaviirimonohydraattihoidon jälkeen. Tähän mahdollisesti johtavien annospoikkeamien määrä vaihtelee, mutta mikä tahansa laiminlyönti aiheuttaa mahdollisen viruksen replikaation läpimurron riskin. Vaikka CHB:tä koskevat tiedot puuttuvat, HIV-kirjallisuudessa on ilmeistä, että lähes täydellinen tarttuvuus (> 95 %:n tarttumisaste) tarvitaan havaitsemattoman viruskuorman saavuttamiseksi ja vastustuskykyisten kantojen syntymisen välttämiseksi. Siten CHB-hoidon kliinisissä olosuhteissa hoitoon sitoutumisen tavoite on edelleen 100 %.

Toisin kuin muut krooniset sairaudet, hepatiitti B -viruksen nopea virusreplikaatiopotentiaali ja mutaationopeudet vaativat erittäin korkeaa sitoutumistasoa virologisen suppression saavuttamiseksi ja ylläpitämiseksi. Suboptimaalinen hoitoon sitoutuminen saattaa pahentaa olemassa olevaa maksasairautta, joka voi olla hengenvaarallinen erityisesti potilailla, joilla on pitkälle edennyt kirroosi. Lisäksi se voi johtaa lääkeresistenttien kantojen kehittymiseen, rajoittaa terapeuttisia vaihtoehtoja ja aiheuttaa lisäksi kansanterveysriskejä lääkeresistenttien viruskantojen siirtymisestä yhteisössä oleville ei-immuunisille henkilöille tai henkilöille, jotka ovat saaneet aikaisemman rokotuksen. ei enää suojaa. Taudin maailmanlaajuisen taakan vuoksi lääkeresistenttien kantojen laajalle leviämisellä voi olla vakavia ja laaja-alaisia ​​seurauksia.

1.1 Tutkimuksen perusteet Hoidon noudattamatta jättäminen on hyvin tunnettu ongelma monilla hoidon aloilla. Hep C:n kirjallisuuskatsaus osoittaa, että hoitoon sitoutuminen todellisessa elämässä voi nousta 65 prosenttiin, ja useimmat keskeyttävät ensimmäisen 3 kuukauden aikana pääasiassa pienistä sivuvaikutuksista johtuen. Hep B:ssä raportoidut hoitoon sitoutumista koskevat tutkimukset osoittavat 50–80 %:n sitoutumisen, keskimäärin ~65 %. Useimmat keskeyttämiset tapahtuvat hoidon 6 ensimmäisen kuukauden aikana. Hoidon noudattamatta jättämisen uskotaan vaikuttavan maksan heikkenemisen lisäksi myös virusresistenssin kehittymiseen.

Kiinnittymistä koskevat tutkimukset osoittavat, että keskimääräinen parannus on parhaimmillaan noin 10–15 %. Arvioidut menetelmät ovat:

• Potilaskoulutus
• Potilaiden voimaannuttaminen
• SMS-muistutukset
• Pillerirasiat elektronisilla muistutuksilla

Oireiden puute, hoidon kroonisuus, taloudellinen taakka ja potilaan koulutuksen puute - tunnustetaan tärkeiksi tekijöiksi hoitoon sitoutumatta jättämiseen.

Uusien virushepatiitin lääkkeiden runsaus, sairauksien korkea esiintyvyys ja tehokkaan hoidon ja kliinisten tulosten välinen tiivis suhde luovat selkeän tarpeen hoidon lisäksi tehokkaalle tukijärjestelmälle, jonka tavoitteena on tukea potilaiden hoitoon sitoutumista.

1.2 Tutkimuskysymys Odotamme jatkuvan potilaiden tukijärjestelmän myötävaikuttavan hoitoon sitoutumisen lisääntymiseen. Tuen tulee olla terveydenhuoltohenkilöstön toimesta, sen tulee olla jatkuvaa ja tarjota muistutuksia, lääketieteellistä koulutusta ja suoraa yhteyttä potilaiden ja terveydenhuoltohenkilöstön välillä.

Siksi tutkimuksen hypoteesi on:

• Jatkuva kuuden kuukauden hoitoon sitoutumisen tuki lisää hep B -potilaiden hoitoon sitoutumista
• Sitoutumisprosentin kasvu on vähintään 20 %.

• Suorat viikoittaiset puhelinyhteydet parantavat merkittävästi. Älypuhelinsovelluksen päivittäiset muistutukset auttavat myös, ja sen suhteellista panosta on arvioitava.

  2 TAVOITTEET 2.1 Ensisijaiset tavoitteet Vähintään 20 %:n parannus hoitoon sitoutumisasteessa vasta hoidetuilla hep B -potilailla. Sitoutumisaste määritellään niiden päivien prosentteina, jolloin potilaat ottivat hepatiitti B -viruslääkkeitään tutkimushoidon aikana, sekä unohdettujen annosten lukumääränä.

2.2 Toissijaiset tavoitteet

Ero sitoutumisen paranemisessa kolmen tyyppisen sitoutumisen tuen välillä:

1. Viikoittainen puhelu + päivittäiset tekstiviestimuistutukset.
2. Viikottaiset puhelut.
3. Päivittäiset tekstiviestimuistutukset.
4. Ohjaus – ei kiinnittymistukea

3 TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU 3.1 Yleiskatsaus tutkimuksen suunnitteluun Tämä on epidemiologinen ei-interventiotutkimus, joka tehdään yhteisössä. Lääketieteen opiskelijat (jäljempänä "tukijat"), jotka opiskelevat ylioppilaaksi (4. tai 5. vuosi), saavat koulutusta koulutustukiohjelmasta. Mikäli kaikki avoimet työpaikat eivät täyty sopivilla lääketieteen opiskelijoilla, otetaan yhteyttä hoitotyön ylioppilaita. Jokainen tukija tukee enintään kymmentä rekrytoitua potilasta samanaikaisesti. Joka 5 kannattaja ilmoittaa hoitajalle. Joka 2 sairaanhoitaja raportoi hepatologille (jäljempänä "tutkija"). Kaiken kaikkiaan jokainen hepatologi saa palkata enintään 100 potilasta.

Esitutkimusvaiheen aikana tukiohjelmasta tiedotetaan tukikelpoisille potilaille, joille heidän tutkijansa on määrännyt HBV-hoidon Entecavirilla. Kiinnostuneet potilaat saavat ICF:n allekirjoitusta varten. Allekirjoituksen jälkeen rekrytoiva tutkija satunnaistaa vasta värvätyn potilaan johonkin neljästä tutkimusryhmästä.

Satunnaistuksen suorittaa CHS:n tietokonejärjestelmä (Randomization engine).

Tuettujen ryhmien (ryhmät 1, 2 ja 3) potilaiden tulee käydä läpi tässä kuvattu menettely:

Rekrytoinnin yhteydessä potilas esitellään hoitajalle, joka nimeää potilaalle tukijan, asentaa älypuhelimen muistutussovelluksen (asianmukaisille ryhmille - ryhmä 1 ja ryhmä 3) ja selittää tukimuodon potilasryhmän mukaan:

Ryhmä 1:

Vastaanottavat viikoittain puheluita kannattajilta, jotka seuraavat HBV-hoidon noudattamista ja haittatapahtumia, vastaavat potilaiden tiedusteluihin, ehdottavat mahdollisia parannuskeinoja potilaiden perusvalituksiin (määritelmän ja koulutuksen pätevyyden mukaan), ohjaavat monimutkaisempia tiedusteluja ja/tai valituksia vastaavan sairaanhoitajan ja ohjaa potilaat tarvittaessa jatkohoitoon. Tukija kirjaa tiedot potilaan seurantalomakkeelle ja raportoi siitä kuukausittain vastaavalle hoitajalle. Lisäksi tämän ryhmän potilaat asentavat muistutussovelluksen älypuhelimiinsa, ja sovellus muistuttaa heitä päivittäin lääkkeiden ottamisesta.

Ryhmä 2:

Vastaanottavat viikoittain puheluita kannattajilta, jotka seuraavat HBV-hoidon noudattamista ja haittatapahtumia, vastaavat potilaiden tiedusteluihin, ehdottavat mahdollisia korjauskeinoja potilaiden perusvalituksiin (määritelmän ja koulutuksen pätevyyden mukaan), ohjaavat monimutkaisempia tiedusteluja ja/tai valituksia vastaavan sairaanhoitajan ja ohjaa potilaat tarvittaessa jatkohoitoon. Tukija kirjaa tiedot potilaan seurantalomakkeelle ja raportoi siitä kuukausittain vastaavalle hoitajalle.

Ryhmä 3:

Tämän ryhmän potilaat asentavat muistutussovelluksen älypuhelimiinsa, ja sovellus muistuttaa heitä päivittäin lääkkeiden ottamisesta.

Ryhmä 4:

Potilaat 4. ryhmässä (kontrolliryhmä) jatkavat SOC:ta ilman lisätukea.

Joka kuukausi potilaat saavat tutkijoiltaan kirjeen, jossa esitetään yhteenveto heidän tutkimuksensa tilasta edellisenä kuukautena (Liite A). Neljännesvuosittain (3 kuukautta) jokainen sairaanhoitaja raportoi tutkimuksen edistymisestä vastaavalle tutkijalle ja varaa potilaalle seuranta-ajan tutkijan kanssa. Potilas tuo pillerirasiat seurantakäynnille laskentaa varten.

Tukivaiheen lopussa potilaat jatkavat HBV-hoitoa normaalihoidon ja lääkärin ohjeiden mukaisesti. Seurantavaiheen aikana kaikki ryhmät käsitellään ryhmän 4 potilaina.

3.2 Tutkimusväestö

Tutkimukseen odotetaan osallistuvan noin 250 hepatiitti B -potilasta, jotka eivät ole saaneet hoitoa, ja heidät jaetaan neljään tutkimushaaraan:

Ryhmä 1: 63 pistettä, jotka saavat viikoittain puhelinkontakteja ja päivittäisiä tekstiviestejä 6 kuukauden ajan.

Ryhmä 2: 63 potilasta, jotka saivat viikoittain puhelinkontakteja 6 kuukauden ajan. Ryhmä 3: 63 potilasta, jotka saivat päivittäin tekstiviestejä 6 kuukauden ajan. Ryhmä 4: 63 potilasta, jotka eivät saaneet mitään tukea.

3.2.1 Osallistumiskriteerit

• Aikuinen mies- ja naispotilas (> 18 vuotta).
• Määrätty Entecavir-hoito HBV:hen
• On oltava pääsy älypuhelimeen.
• Kirjallinen tietoinen suostumus.

3.2.2 Poissulkemiskriteerit

• Potilaat, joilla on samanaikainen hepatiitti C, hepatiitti D tai HIV.
• Koinfektoituneet potilaat, jotka tarvitsevat lisälääkitystä.
• Potilaat, joille on aiemmin tehty maksansiirto
• Dialyysihoitoa tarvitsevat potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta
• Immuunivaste heikentyneet potilaat, jotka saavat HBV:n antiviraalista estohoitoa
• Raskaana olevat potilaat.
• Kyvyttömyys tai haluttomuus antaa tietoon perustuva suostumus tai noudattaa tutkimuksen vaatimuksia.
• Rinnakkais osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen.
• Potilaat, jotka eivät voi ottaa lääkkeitä itsenäisesti.

3.3 Tietolähde/tiedonkeruuprosessi

Hoidon noudattamista arvioidaan kolmella menetelmällä:

1. Kannattajien viikoittaiset asiakirjat.
2. Pillerimäärä – Potilaita neuvotaan tuomaan laatikot neljännesvuosittain hepatologin seurantakäynneille.
3. Lääkkeet jakavat tiedot apteekeista - 3 kuukauden välein.

Turvallisuusarvioinnin suorittaa:

1. Kannattajien viikoittaiset asiakirjat.
2. Hoitavan hepatologin dokumentaatio jatkuvien käyntien aikana. 3.4 Tutkimusmuuttujien määritelmät Sitoutuminen kvantifioidaan prosentteina ja lasketaan niiden päivien prosentteina, joina potilas otti määrätyn lääkkeen niistä päivistä, joina potilasta kehotettiin ottamaan lääkemääräystä.

3.4.1 Tulokset/päätepistemuuttujat

Ensisijainen päätepiste:

Sitoutumisaste määritellään niiden päivien prosenttiosuutena, joina potilaat ottivat hepatiitti B -viruslääkkeitään tutkimushoidon aikana, sekä unohdettujen annosten lukumääränä. Kiinnittymistä mitataan seuraavien yhdistelmänä:

1. Lääkkeiden jakelu apteekissa (joka kuukausi)
2. Potilaan itseraportti (joka viikko)
3. Pillereiden määrä (3 kuukauden välein)

Vastaaja määritellään potilaaksi, jonka lääkehoitoon sitoutuminen on vähintään 80 %.

Toissijainen päätepiste:

Ero sitoutumisen paranemisessa kolmen tyyppisen sitoutumisen tuen välillä

1. Viikoittainen puhelu + päivittäinen hakemusmuistutus
2. Viikoittainen puhelinsoitto
3. Päivittäinen sovellusmuistutus

4 TILASTOINEN ANALYYSI 4.1 Tilastollisen analyysin menetelmät Kaikki mitatut muuttujat ja johdetut parametrit luetellaan yksitellen ja tarvittaessa taulukoidaan kuvaavilla tilastoilla.

Kategorisista muuttujista toimitetaan yhteenvetotaulukot, joissa esitetään otoskoko, absoluuttinen ja suhteellinen esiintymistiheys sekä 95 % CI (luottamusväli) suhteille tutkimusryhmittäin.

Jatkuvien muuttujien osalta toimitetaan yhteenvetotaulukot, joissa esitetään otoskoko, aritmeettinen keskiarvo, keskihajonta, variaatiokerroin (tarvittaessa), mediaani, minimi- ja maksimi, prosenttipisteet ja 95 % CI (luottamusväli) tutkimusryhmäkohtaisesti muuttujien keskiarvoille.

4.1.1 Ensisijaisiksi tavoitteeksi vastaajiksi määritellään potilaat, joiden lääkehoitoon sitoutuminen on vähintään 80 %. 95 %:n luottamusväli (95 % CI) lasketaan vasteen saaneiden määrälle tutkimushaaraa kohti (haarat 1, 2 ja 3).

4.1.2 Toissijaiset tavoitteet Chi-neliö-testiä tai Fisherin täsmällistä testiä (soveltuvin osin) käytetään vastaajien määrän eron tilastollisen merkitsevyyden testaamiseen tutkimusryhmien 1 (viikoittainen puhelu + päivittäinen sovellusmuistutus), 2 (viikoittainen puhelu) ja välillä. 3 (Päivittäinen sovellusmuistutus) vs. ryhmä 4 (ei tukea).

Puhelun vaikutusta testataan vertaamalla ryhmiä 1+2 vs. ryhmiä 3+4.

Päivittäisten tekstiviestien vaikutusta testataan vertaamalla ryhmiä 1+3 vs. ryhmään 2+4. Logistista regressiomallia sovelletaan tutkimushaarojen 1, 2 ja 3 ja ryhmän 4 sekä aktiivisten ryhmien välisen vasteiden välisen eron tilastollisen merkittävyyden testaamiseen sopeuttamalla epäiltyihin tutkimustulokseen liittyviin sekaannuksiin, joiden havaitaan olevan erilaisia kädet.

Logistista regressiota sovelletaan puheluiden ja päivittäisten tekstiviestien vaikutuksen analysointiin (kuten yllä on kuvattu) mukauttamalla epäiltyihin sekaannuksiin.

Kaikki testit ovat kaksisuuntaisia, ja p-arvoa 5 % tai vähemmän pidetään tilastollisesti merkitsevänä.

Tiedot analysoidaan käyttämällä SAS ® -versiota 9.1 (SAS Institute, Cary North Carolina).

4.2 Teho/näytteen koko Rationaalinen otoskoon laskennassa Otoskoon laskenta perustuu vähintään 21 %:n eron osoittamiseen vasteprosentissa vertailussa tutkimusryhmien 1, 2 ja 3 ja ryhmän 4 välillä. Tämä ero heijastaa todennäköisyyssuhdetta 0,23 ja tilastollista merkitsevyyttä 5 % ja tilastollista tehoa 80 %, kun otoskoko on 252, 63 kussakin tutkimushaarassa.

Otoskoko Perustelu Kahden ryhmän jatkuvuuskorjatulla Chi-neliötestillä, jonka kaksipuolinen merkitsevyystaso on 0,050, on 80 %:n teho havaita ero ryhmän 1 osuuden ja ryhmän 2 osuuden välillä (todennäköisyyssuhde 0,231), kun otoskoko on kummassakin. ryhmä on 64.

Viite: nQuery Advisor 2.1

5 TUTKIMUKSEN SUORITUS Tämä tutkimus suoritetaan Kansainvälisen farmakoepidemiologian järjestön (ISPE) GPP:n ohjeiden ja sovellettavien säännösten mukaisesti.

5.1 Eettisen toimikunnan tarkastus ja tietoinen suostumus

5.1.1 Eettisen toimikunnan tarkastus Tutkijan on varmistettava, että vaaditut hyväksynnät eettisiltä komiteoilta, riippumattomilta arviointikomiteoilta, sääntelyviranomaisilta ja/tai muilta paikallisilta hallintoelimiltä hankitaan ennen tutkimuksen aloittamista työmaalla.

5.1.2 Tietoinen suostumus Paikallisten määräysten mukaisesti koehenkilöiden tulee antaa joko kirjallinen tai suullinen suostumus ennen tutkimukseen ilmoittautumista. Tutkijoiden on varmistettava, että potilaat tai tilanteissa, joissa potilaat eivät voi antaa suostumusta, heidän laillisesti hyväksyttävät edustajansa ovat selkeästi ja täydellisesti tietoisia tutkimuksen tarkoituksesta, mahdollisista riskeistä, potilaan oikeuksista ja velvollisuuksista osallistuessaan tähän tutkimukseen. Jos paikalliset määräykset eivät edellytä, että potilaan on allekirjoitettava tietoon perustuva suostumusasiakirja, toimipaikan henkilökunnan tulee dokumentoida tietoisen suostumuksen prosessin keskeiset osat potilaan taulukkoon.

Tämä tutkimus ei vaadi potilaiden tietoista suostumusta.

5.2 Vastuut tutkimuksessa Tutkimus on suoritettava tässä hyväksytyssä protokollassa kuvatulla tavalla. Kaikista pöytäkirjan tarkistuksista on keskusteltava BMS:n kanssa, ja ne on valmisteltava.

5.3 Tutkimustietojen luottamuksellisuus Tietokannan sisältämien potilaiden tunnistetietojen luottamuksellisuus on suojattava yksityisyyttä ja luottamuksellisuutta koskevia sääntöjä sovellettavien säännösten mukaisesti.

Potilaan henkilöllisyyden suojaamiseksi kullekin potilaalle annetaan yksilöllinen koodi, kuten sarja numeroita ja/tai kirjaimia (esimerkiksi CA180330-0001-00001). Potilaalle määritetyllä koodilla tallennettuja tietoja kutsutaan "avainkoodatuiksi tiedoiksi". Toimeksiantaja ja/tai sen edustajat hallinnoivat avainkoodattuja tutkimustietoja tutkimuskohtaisessa sähköisessä tietokannassa ("tutkimustietokanta"). Vain tutkijalla ja paikan päällä työskentelevällä henkilökunnalla on pääsy linkkiin potilaalle osoitetun koodin ja potilaan henkilöllisyyden välillä. Kuitenkin auditoinnin tai tarkastuksen yhteydessä, paikallisten lakien ja määräysten mukaisesti, valtion virkamiehet, IRB/EC:n edustajat ja sponsorien edustajat voivat käyttää näitä tietoja tutkimuspaikalla. Jos tutkimus vaatii paikan päällä tapahtuvaa seurantaa paikallisten lakien ja määräysten mukaisesti, sponsorin edustajat pääsevät myös tutkimuspaikan ensisijaiseen tietolähteeseen (katso kohta 6.4). Tietoja, jotka voisivat tunnistaa potilaan suoraan, ei kerätä "tutkimustietokantaan".

5.4 Laadunvalvontateho/näytteen koko BMS:n edustajien ja/tai sen edustajien on saatava vierailla kaikissa tutkimuspaikoissa arvioidakseen tietojen laatua ja tutkimuksen eheyttä. Paikan päällä he tarkastelevat tutkimustiedostoja ja, jos paikalliset lait ja määräykset sallivat, potilaiden lääketieteellisiä karttoja vertaillakseen niitä lähdeasiakirjoihin, keskustelevat tutkimuksen suorittamisesta tutkijan kanssa ja varmistavat, että tilat ovat edelleen hyväksyttäviä.

Lisäksi tutkimuksen voivat arvioida BMS:n sisäiset tarkastajat ja hallituksen tarkastajat, joille on annettava pääsy CRF:iin, lähdeasiakirjoihin, muihin tutkimustiedostoihin ja tutkimustiloihin. BMS-tarkastusraportit pidetään luottamuksellisina.

Tutkijan on ilmoitettava viipymättä BMS:lle kaikista valvontaviranomaisten suunnittelemista tarkastuksista ja toimitettava viipymättä kopiot tarkastusraporteista BMS:lle.

5.5 Tutkimusasiakirjojen tietokannan säilyttäminen ja arkistointi Tutkijan on säilytettävä kaikki tutkimustietueet ja lähdeasiakirjat sovellettavien määräysten ja ohjeiden tai laitoksen menettelyjen edellyttämän enimmäisajan tai toimeksiantajan määrittelemän ajan sen mukaan, kumpi on pidempi. Tutkijan on otettava yhteyttä BMS:ään ennen tutkimukseen liittyvien tietueiden tuhoamista. Tietokannan ja sitä tukevan dokumentaation sijainti esitetään havainnointitutkimuksen loppuraportissa.

6 HAITOTAPAHTUMAN ILMOITUS LAITOKSEN/PÄÄTUTKIJAN on ilmoitettava BMS:lle asiaan liittyvistä ja ei-liittyneistä vakavista haittatapahtumista (SAE) ja/tai raskauksista 24 tunnin kuluessa siitä, kun hän on saanut tiedon tapahtumasta.

TUTKIJAN on ilmoitettava BMS:lle asiaan liittyvistä ja ei-vakavista haittatapahtumista 7 päivän kuluessa siitä, kun hän on saanut tiedon tapahtumasta.

Kaikista haittatapahtumista ja/tai vakavista haittatapahtumista tulee ilmoittaa osoitteeseen:

Bristol-Myers Squibb Company Global Pharmacovigilance -faksinumero: 609-818-3804 tai sähköposti: WorldWide.Safety@bms.com

TUTKIJAN on ilmoitettava BMS:lle kaikista haittatapahtumista yhdessä loppututkimuksen raportissa (FSR).