Um Programa Nacional de Apoio Epidemiológico e Educacional para Melhorar a Adesão ao Tratamento em Pacientes com VHB (Help-B)

Número do protocolo: AI463-972 Data: 23 de outubro de 2013 Versão: 2 Protocolo de estudo observacional AI463-972 - Ajuda-B

Um Estudo Epidemiológico Não Intervencionista de Nível Nacional Avaliando um Programa de Apoio Educacional para Melhorar a Adesão ao Tratamento em Pacientes com Infecção pelo Vírus da Hepatite B

Prof. Eli Zuckerman; Dr. Yoram Menachem; Prof. Rifat Safadi; Prof. Assy Nimer; Dr. Rawi Hazzan; Dr. Michal Carmiel

Tratamento para VHB crônico Os objetivos da terapia para VHB são melhorar as taxas espontâneas de remissão sustentada da doença (conforme definido pelas taxas de soroconversão HBeAg e HBsAg a longo prazo fora do tratamento), reduzindo assim o risco de progressão da doença, com melhorias resultantes na qualidade de vida e reduções nos custos de saúde. Sete drogas estão atualmente aprovadas nos EUA e/ou UE para o tratamento de CHB em pacientes com doença HBeAg-positivo e negativo. Eles se enquadram em 2 classes: antivirais/imunomoduladores (IFNα e pegIFNα-2a) e análogos antivirais de nucleos(t)ídeos (NUCs).

As Diretrizes de Tratamento da EASL e AASLD (2009) recomendam que a terapia para VHB possa ser iniciada com qualquer um dos agentes atualmente aprovados, mas que IFNα (padrão ou peguilado), Tenofovir (TDF) ou Entecavir (ETV) são opções de primeira linha preferidas para tratamento de Pacientes CHB com doença HBeAg-positivo e HBeAg-negativo.

A baixa adesão à terapia é um desafio complexo para os médicos que tratam pacientes com doenças crônicas. Na prática clínica, as taxas de adesão são em média de 50%, caindo drasticamente após os primeiros 6 meses de tratamento. As diretrizes sobre a terapia de CHB enfatizam a necessidade de adesão ideal, com risco de surgimento de cepas virais resistentes se o vírus tiver um feriado livre de drogas. Por exemplo, resistência antiviral foi relatada em até 70% dos pacientes após 4 anos de Lamivudina, 29% após 5 anos de Adefovir dipivoxil e 1% após 4 anos de Entecavir monohidratado. O número de omissões de dose que podem levar a isso é variável, mas qualquer omissão representa um risco potencial de ruptura da replicação viral. Embora faltem dados para CHB, é evidente na literatura sobre HIV que uma adesão quase perfeita (> 95% de taxas de adesão) é necessária para atingir uma carga viral não detectável e evitar o surgimento de cepas resistentes. Portanto, no cenário clínico da terapia CHB, a meta de adesão permanece 100%.

Ao contrário de outras condições crônicas, o rápido potencial de replicação viral e as taxas de mutação do vírus da hepatite B exigem níveis muito altos de adesão para atingir e manter a supressão virológica. A adesão subótima corre o risco de exacerbar a doença hepática existente, que pode ser fatal, principalmente em pacientes com cirrose avançada. Além disso, pode levar ao desenvolvimento de cepas resistentes a medicamentos, limitando as opções terapêuticas e, adicionalmente, representa riscos à saúde pública de transmissão de cepas virais resistentes a medicamentos para indivíduos não imunes na comunidade ou para aqueles cuja vacinação anterior é não mais protetora. Dada a carga global da doença, a transmissão generalizada de cepas resistentes a medicamentos pode ter consequências graves e de amplo alcance.

1.1 Justificativa do estudo A não adesão ao tratamento é um problema bem conhecido em muitas áreas terapêuticas. Na hepatite C, a revisão da literatura mostra que a adesão na vida real pode chegar a 65%, com a maioria das desistências durante os primeiros 3 meses, principalmente devido a efeitos colaterais menores. Na hepatite B, os estudos de adesão relatados mostram adesão de 50% a 80%, com uma média de ~65%. A maioria das desistências ocorre durante os primeiros 6 meses de tratamento. Acredita-se que a não adesão ao tratamento contribua não apenas para a deterioração do fígado, mas também para o surgimento de resistência viral.

Os estudos de apoio à adesão mostram uma melhoria média de cerca de 10% a 15%, na melhor das hipóteses. Os métodos avaliados são:

• Educação paciente
• Empoderamento dos pacientes
• Lembretes por SMS
• Caixas de comprimidos com lembretes eletrônicos

A falta de sintomas juntamente com a cronicidade do tratamento, ônus financeiro e falta de educação do paciente - são reconhecidos como fatores importantes para a não adesão.

A abundância de novos medicamentos para as hepatites virais, a alta prevalência da doença e a estreita relação entre o tratamento eficaz e os resultados clínicos - criam uma necessidade clara de não apenas fornecer tratamento, mas também um sistema de suporte eficiente visando apoiar a adesão dos pacientes.

1.2 Questão de pesquisa Esperamos que um sistema contínuo de apoio aos pacientes contribua para o aumento da adesão. O suporte deve ser fornecido pelos HCPs, ser contínuo e fornecer lembretes, educação médica e contato direto entre pacientes e HCPs.

Portanto, a hipótese de estudo é:

• Um suporte contínuo de adesão de 6 meses aumentará as taxas de adesão para pacientes com hepatite B
• O aumento da taxa de adesão será de pelo menos 20%.

• Contatos telefônicos semanais diretos contribuirão para uma grande melhoria. Lembretes diários de aplicativos de smartphones também contribuirão e há necessidade de avaliar sua contribuição relativa.

  2 OBJETIVOS 2.1 Objetivos principais Melhoria de pelo menos 20% nas taxas de adesão para pacientes com hepatite B recém-tratados. A taxa de adesão será definida como a porcentagem de dias em que os pacientes tomaram seus medicamentos para o vírus da hepatite B durante o tratamento do estudo e o número de doses perdidas.

2.2 Objetivos Secundários

A diferença na melhoria da adesão entre 3 tipos de apoio à adesão:

1. Chamada telefônica semanal + lembretes diários de mensagens de texto.
2. Telefonemas semanais.
3. Lembretes diários de mensagens de texto.
4. Controle - sem suporte de aderência

3 DESENHO DO ESTUDO 3.1 Visão geral do desenho do estudo Este é um estudo epidemiológico não intervencional realizado na comunidade. Estudantes de medicina (doravante “Apoiadores”), cursando os anos finais (4º ou 5º ano) receberão treinamento sobre o Programa de Apoio Educacional. Caso nem todas as vagas possam ser preenchidas com estudantes de medicina adequados, serão abordados estudantes de enfermagem do último ano. Cada apoiador apoiará no máximo 10 pacientes recrutados simultaneamente. A cada 5 torcedores se reportará a uma enfermeira. Cada 2 enfermeiras se reportarão a um Hepatologista (doravante "Investigador"). No geral, cada Hepatologista deve recrutar no máximo 100 pacientes.

Durante a fase pré-estudo, os pacientes elegíveis, que receberam prescrição de tratamento para VHB com Entecavir por seus respectivos Investigadores, serão informados sobre o Programa de Apoio. Os pacientes interessados ​​receberão o TCLE para assinatura. Após a assinatura, o Investigador de recrutamento randomizará o paciente recém-recrutado em um dos quatro grupos de estudo.

A randomização será fornecida pelo sistema computadorizado CHS (Randomization engine).

Os pacientes dos grupos apoiados (Grupos 1; 2 e 3) serão submetidos ao procedimento descrito a seguir:

Após o recrutamento, o paciente será apresentado ao enfermeiro, que indicará um acompanhante para o paciente, instalará o aplicativo de lembrete no smartphone (para os grupos relevantes - Grupo 1 e Grupo 3) e explicará o formato do suporte de acordo com o grupo do paciente:

Grupo 1:

Receber telefonemas semanais de seus apoiadores que monitorarão a adesão ao tratamento de HBV e eventos adversos, responderão às dúvidas dos pacientes, sugerirão possíveis soluções para as queixas básicas dos pacientes (por definição e qualificação no treinamento), encaminharão dúvidas e/ou reclamações mais complexas para respectivo enfermeiro e encaminhar os pacientes aos médicos para tratamento adicional, se necessário. O Apoiador registrará os dados em uma Ficha de Acompanhamento do Paciente e reportará, mensalmente, ao respectivo enfermeiro. Além disso, os pacientes deste grupo instalarão o aplicativo de lembrete em seus smartphones e serão lembrados diariamente, pelo aplicativo, de tomar a medicação.

Grupo 2:

Receber telefonemas semanais de seus Apoiadores que monitorarão a adesão ao tratamento de HBV e eventos adversos, responderão às dúvidas dos pacientes, sugerirão possíveis soluções para as queixas básicas dos pacientes (por definição e qualificação no treinamento), encaminharão dúvidas e/ou reclamações mais complexas para respectivo enfermeiro e encaminhar os pacientes aos médicos para tratamento adicional, se necessário. O Apoiador registrará os dados em uma Ficha de Acompanhamento do Paciente e reportará, mensalmente, ao respectivo enfermeiro.

Grupo 3:

Os pacientes deste grupo instalarão o aplicativo de lembrete em seus smartphones e serão lembrados diariamente, pelo aplicativo, de tomar a medicação.

Grupo 4:

Os pacientes do 4º grupo (grupo controle) continuarão o SOC sem nenhum suporte adicional.

Todos os meses, os pacientes receberão uma carta de seus respectivos Investigadores, resumindo sua situação de estudo no mês anterior (Apêndice A). A cada trimestre (3 meses), cada enfermeira relatará o progresso do estudo ao investigador responsável e agendará uma consulta de acompanhamento do paciente com o investigador. O paciente trará as caixas de comprimidos para a consulta de acompanhamento para contagem.

No final da fase de suporte, os pacientes continuarão o tratamento de HBV de acordo com o tratamento padrão e as instruções de seus médicos. Durante a fase de acompanhamento, todos os grupos serão tratados como pacientes do Grupo 4.

3.2 População do Estudo

Espera-se que aproximadamente 250 pacientes virgens de hepatite B participem do estudo e serão divididos em 4 grupos de estudo:

Grupo 1: 63 pts recebendo contato telefônico semanal e mensagens de texto diárias por 6 meses.

Grupo 2: 63 pacientes recebendo contatos telefônicos semanais por 6 meses. Grupo 3: 63 pacientes recebendo mensagens de texto diariamente por 6 meses. Grupo 4: 63 pacientes sem suporte de adesão.

3.2.1 Critérios de Inclusão

• Paciente adulto masculino e feminino (> 18 anos).
• Tratamento prescrito de Entecavir para VHB
• Deve ter acesso a um smartphone.
• Consentimento informado por escrito.

3.2.2 Critérios de Exclusão

• Pacientes com hepatite C, hepatite D ou co-infecção por HIV.
• Pacientes co-infectados que necessitam de medicação adicional.
• Pacientes com transplante hepático prévio
• Pacientes com insuficiência renal que necessitam de diálise
• Pacientes imunossuprimidos recebendo profilaxia antiviral para HBV
• Pacientes grávidas.
• Incapacidade ou falta de vontade de fornecer consentimento informado ou cumprir os requisitos do estudo.
• Participação paralela em outro ensaio clínico.
• Pacientes que não podem tomar medicamentos de forma independente.

3.3 Fonte de Dados/Processo de Coleta de Dados

A adesão ao tratamento será avaliada por 3 métodos:

1. Documentações semanais dos apoiadores.
2. Contagem de comprimidos - Os pacientes serão instruídos a trazer as caixas para as consultas trimestrais de acompanhamento com o Hepatologista.
3. Os medicamentos dispensam dados das farmácias - a cada 3 meses.

A avaliação de segurança será concluída por:

1. Documentações semanais dos apoiadores.
2. Documentação pelos hepatologistas responsáveis ​​pelo tratamento, durante as visitas em curso. 3.4 Definições das Variáveis ​​do Estudo A adesão será quantificada em percentual e será calculada como a porcentagem de dias em que o paciente tomou o medicamento prescrito sobre o número de dias em que o paciente foi instruído a tomar o medicamento por prescrição.

3.4.1 Variáveis ​​de resultados/ponto final

Ponto final primário:

A taxa de adesão será definida como a porcentagem de dias em que os pacientes tomaram seus medicamentos para o vírus da hepatite B durante o tratamento do estudo e o número de doses perdidas. A adesão será medida como uma combinação de:

1. Dispensação de medicamentos na farmácia (todos os meses)
2. Auto-relato por paciente (toda semana)
3. Contagem de comprimidos (a cada 3 meses)

Um respondedor será definido como um paciente com pelo menos 80% de adesão ao tratamento medicamentoso.

Ponto final secundário:

A diferença na melhoria da adesão entre 3 tipos de apoio à adesão

1. Telefonema semanal + Lembrete diário de aplicação
2. Telefonema Semanal
3. Lembrete diário de aplicação

4 ANÁLISE ESTATÍSTICA 4.1 Métodos de Análise Estatística Todas as variáveis ​​medidas e parâmetros derivados serão listados individualmente e, se apropriado, tabulados por estatísticas descritivas.

Para variáveis ​​categóricas, serão fornecidas tabelas de resumo com o tamanho da amostra, frequência absoluta e relativa e IC de 95% (intervalo de confiança) para proporções por braço de estudo.

Para variáveis ​​contínuas, serão fornecidas tabelas de resumo com tamanho da amostra, média aritmética, desvio padrão, coeficiente de variação (se apropriado), mediana, mínimo e máximo, percentis e 95% CI (intervalo de confiança) por braço de estudo para as médias das variáveis.

4.1.1 Os respondedores do objetivo primário serão definidos como pacientes com pelo menos 80% de adesão ao tratamento medicamentoso. O intervalo de confiança de 95% (95% CI) será calculado para a taxa de respondedores por braço do estudo (braços 1, 2 e 3).

4.1.2 Objetivos secundários O teste qui-quadrado ou o teste exato de Fisher (conforme apropriado) será aplicado para testar a significância estatística da diferença na taxa de resposta entre os braços do estudo 1 (telefonema semanal + lembrete de aplicação diária), 2 (telefonema semanal) e 3 (Lembrete de aplicação diária) vs. grupo 4 (sem suporte).

O efeito da chamada telefônica será testado comparando os grupos 1+2 vs. grupos 3+4.

O efeito do SMS diário será testado comparando os grupos 1+3 vs. grupo 2+4. O modelo de regressão logística será aplicado para testar a significância estatística da diferença na taxa de respondedores entre os braços do estudo 1, 2 e 3 vs. grupo 4 e entre os grupos ativos com ajuste para confundidores suspeitos relacionados ao resultado do estudo, que serão encontrados diferentes entre os braços.

A regressão logística será aplicada para analisar o efeito de chamada telefônica e SMS diário (conforme descrito acima) com ajuste para fatores de confusão suspeitos.

Todos os testes serão bicaudais e um valor p de 5% ou menos será considerado estatisticamente significativo.

Os dados serão analisados ​​no programa SAS ® versão 9.1 (SAS Institute, Cary North Carolina).

4.2 Racional de poder/tamanho da amostra para cálculo do tamanho da amostra O cálculo do tamanho da amostra é baseado na demonstração de uma diferença de pelo menos 21% na taxa de resposta na comparação entre os braços de estudo 1, 2 e 3 vs. grupo 4. Essa diferença reflete uma razão de chances de 0,23 com significância estatística de 5% com poder estatístico de 80% quando o tamanho da amostra é 252, 63 em cada braço do estudo.

Justificativa do tamanho da amostra Um teste qui-quadrado corrigido para continuidade de dois grupos com um nível de significância bilateral de 0,050 terá 80% de poder para detectar a diferença entre uma proporção do Grupo 1 e uma proporção do Grupo 2 (razão de chances de 0,231) quando o tamanho da amostra em cada grupo é 64.

Referência: nQuery Advisor 2.1

5 CONDUTA DO ESTUDO Este estudo será conduzido de acordo com as Diretrizes para Boas Práticas de Farmacoepidemiologia (GPP) da Sociedade Internacional de Farmacoepidemiologia (ISPE) e os requisitos regulatórios aplicáveis.

5.1 Revisão do Comitê de Ética e Consentimento Informado

5.1.1 Revisão do Comitê de Ética O investigador deve garantir que as aprovações necessárias dos Comitês de Ética, Comitês de Revisão Independente, Autoridades Reguladoras e/ou outros órgãos de governança local sejam obtidas antes do início do estudo no local.

5.1.2 Consentimento Informado De acordo com os regulamentos locais, os participantes devem fornecer consentimento por escrito ou oral antes da inscrição no estudo. Os investigadores devem garantir que os pacientes ou, nas situações em que o consentimento não possa ser dado pelos pacientes, seus representantes legalmente aceitáveis, sejam clara e totalmente informados sobre o objetivo do estudo, riscos potenciais, direitos e responsabilidades do paciente ao participar deste estudo. Se os regulamentos locais não exigirem que um documento de consentimento informado seja assinado pelo paciente, a equipe do centro deve documentar os principais elementos do processo de consentimento informado no prontuário do paciente.

Este estudo não requer que o consentimento informado seja obtido dos pacientes.

5.2 Responsabilidades dentro do estudo O estudo deve ser conduzido conforme descrito neste protocolo aprovado. Todas as revisões do protocolo devem ser discutidas e preparadas pela BMS.

5.3 Confidencialidade dos dados do estudo A confidencialidade dos registros que possam identificar os pacientes dentro do banco de dados deve ser protegida, respeitando as regras de privacidade e confidencialidade de acordo com o(s) requisito(s) regulatório(s) aplicável(is).

Para proteger a identidade do paciente, um código único será atribuído a cada paciente, como uma série de números e/ou letras (por exemplo, CA180330-0001-00001). Os dados que são registrados com o código atribuído ao paciente são chamados de "dados codificados por chave". Os dados do estudo codificados serão gerenciados pelo patrocinador e/ou seus delegados em um banco de dados eletrônico específico do estudo (o "banco de dados do estudo"). Somente o investigador e a equipe do centro têm acesso ao link entre o código atribuído ao paciente e a identidade do paciente. No entanto, no caso de uma auditoria ou inspeção, sujeita às leis e regulamentos locais, funcionários do governo, representantes do IRB/EC e representantes do patrocinador podem acessar essas informações no local do estudo. Se o estudo exigir monitoramento no local, sujeito às leis e regulamentações locais, os representantes do patrocinador também acessarão a fonte primária de dados no local do estudo (consulte a seção 6.4). Dados que possam identificar diretamente o paciente não serão coletados no "banco de dados do estudo".

5.4 Poder de Controle de Qualidade/Tamanho da Amostra Representantes da BMS e/ou seus delegados devem ser autorizados a visitar todos os locais do estudo para avaliar a qualidade dos dados e a integridade do estudo. No local, eles revisarão os arquivos do estudo e, se permitido pelas leis e regulamentos locais, os prontuários médicos do paciente para compará-los com os documentos de origem, discutir a condução do estudo com o investigador e verificar se as instalações permanecem aceitáveis.

Além disso, o estudo pode ser avaliado por auditores internos da BMS e inspetores do governo que devem ter acesso a CRFs, documentos de origem, outros arquivos de estudo e instalações de estudo. Os relatórios de auditoria da BMS serão mantidos em sigilo.

O investigador deve notificar imediatamente a BMS sobre quaisquer inspeções agendadas pelas autoridades reguladoras e encaminhar prontamente cópias dos relatórios de inspeção para a BMS.

5.5 Retenção de banco de dados e arquivamento de documentos do estudo O investigador deve reter todos os registros do estudo e documentos de origem pelo período máximo exigido pelos regulamentos e diretrizes aplicáveis, ou procedimentos da instituição, ou pelo período especificado pelo patrocinador, o que for mais longo. O investigador deve entrar em contato com a BMS antes de destruir quaisquer registros associados ao estudo. A localização do banco de dados e a documentação de apoio serão descritas no relatório final do estudo observacional.

6 RELATÓRIO DE EVENTOS ADVERSOS A INSTITUIÇÃO/INVESTIGADOR PRINCIPAL deve notificar a BMS sobre os Eventos Adversos Graves (SAEs) e/ou Gravidez relacionados e não relacionados dentro de 24 horas após tomar conhecimento do evento.

O INVESTIGADOR deve notificar a BMS sobre os Eventos Adversos não graves relacionados e não relacionados dentro de 7 dias após tomar conhecimento do evento.

Todos os Eventos Adversos e/ou Eventos Adversos Graves devem ser relatados para:

Bristol-Myers Squibb Company Global Pharmacovigilance Número de FAX: 609-818-3804 ou e-mail: WorldWide.Safety@bms.com

O INVESTIGADOR deve notificar a BMS com todos os Eventos Adversos agregados no Relatório Final do Estudo (FSR).