HBV 환자의 치료 순응도 향상을 위한 전국 역학·교육 지원 사업 (Help-B)

프로토콜 번호: AI463-972 날짜: 2013년 10월 23일 버전: 2 관찰 연구 프로토콜 AI463-972 - Help-B

B형 간염 바이러스 감염 환자의 치료 순응도 향상을 위한 교육 지원 프로그램 평가를 위한 전국 역학 비간섭적 연구

엘리 주커만 교수; Dr. Yoram Menachem; Rifat Safadi 교수; 아시 니머 교수; Rawi Hazzan 박사; 미칼 카르미엘 박사

만성 HBV 치료 HBV 요법의 목적은 지속적인 질병 완화의 자발적 비율(장기적인 HBeAg 및 HBsAg 혈청 전환율로 정의됨)을 개선하여 질병 진행의 위험을 줄이고 결과적으로 품질을 개선하는 것입니다. 삶의 질과 의료비 절감. HBeAg 양성 및 음성 질환 환자의 CHB 치료를 위해 현재 미국 및/또는 EU에서 7가지 약물이 승인되었습니다. 이들은 항바이러스/면역조절제(IFNα 및 pegIFNα-2a) 및 항바이러스 뉴클레오사이드 유사체(NUC)의 2가지 부류로 나뉩니다.

EASL 및 AASLD 치료 지침(2009)에서는 HBV 요법을 현재 승인된 약제로 시작할 수 있지만 IFNα(표준 또는 페길화), 테노포비르(TDF) 또는 엔테카비르(ETV)가 HBeAg 양성 및 HBeAg 음성 질환이 있는 CHB 환자.

치료에 대한 낮은 순응도는 만성 질환 환자를 치료하는 의사에게 복잡한 문제입니다. 임상 실습에서 준수율은 평균 50%이며 치료 첫 6개월 후에 가장 극적으로 떨어집니다. CHB 요법에 대한 지침은 바이러스에 약물 없는 휴일이 있는 경우 저항성 바이러스 균주가 나타날 위험과 함께 최적 순응도의 필요성을 강조합니다. 예를 들어, 항바이러스 내성은 라미부딘 4년 후 최대 70%, 아데포비르 디피복실 5년 후 29%, 엔테카비르 일수화물 4년 후 1%에서 보고되었습니다. 이것으로 이어질 수 있는 용량 누락의 수는 가변적이지만 모든 누락은 바이러스 복제 파과의 잠재적 위험을 내포합니다. 비록 CHB에 대한 데이터가 부족하지만 검출할 수 없는 바이러스 부하를 달성하고 내성 균주의 출현을 피하기 위해서는 거의 완벽한 부착(> 95% 부착률)이 필요하다는 것이 HIV 문헌에서 분명합니다. 따라서 CHB 치료의 임상 환경에서 순응도 목표는 100%로 유지됩니다.

다른 만성 질환과 달리 B형 간염 바이러스의 빠른 바이러스 복제 가능성과 돌연변이율은 바이러스 억제를 달성하고 유지하기 위해 매우 높은 수준의 순응도를 요구합니다. 최적이 아닌 순응도는 특히 진행성 간경변증 환자에서 생명을 위협할 수 있는 기존 간 질환을 악화시킬 위험이 있습니다. 또한 약물 내성 변종의 발달로 이어져 치료 옵션을 제한하고 추가적으로 약물 내성 바이러스 변종이 지역 사회의 비면역 개인 또는 이전 백신 접종을 받은 사람들에게 전염되는 공중 보건 위험을 제기합니다. 더 이상 보호하지 않습니다. 질병의 세계적인 부담을 감안할 때 약물 내성 변종의 광범위한 전파는 심각하고 광범위한 결과를 초래할 수 있습니다.

1.1 연구 근거 치료 비순응은 많은 치료 영역에서 잘 알려진 문제입니다. C형 간염에서 문헌 검토에 따르면 실생활에서의 순응도는 65%에 달할 수 있으며 주로 경미한 부작용으로 인해 처음 3개월 동안 중도 탈락하는 경우가 많습니다. B형 간염에서 보고된 순응도 연구는 평균 ~65%로 50%-80% 순응도를 보여줍니다. 대부분의 탈락은 치료 첫 6개월 동안입니다. 치료에 대한 불순응은 간 악화뿐만 아니라 바이러스 저항성 출현에도 기여하는 것으로 여겨집니다.

순응도 지원에 대한 연구에 따르면 기껏해야 평균적으로 약 10%-15% 정도 개선된 것으로 나타났습니다. 평가된 방법은 다음과 같습니다.

• 환자 교육
• 환자 권한 부여
• SMS 알림
• 전자 알림 기능이 있는 알약 상자

치료의 만성화, 경제적 부담, 환자 교육 부족과 함께 증상의 부족이 불순응의 중요한 요인으로 인식되고 있다.

바이러스성 간염에 대한 풍부한 신약, 높은 질병 유병률 및 효과적인 치료와 임상 결과 사이의 밀접한 관계는 치료 제공뿐만 아니라 환자의 순응도를 지원하기 위한 효율적인 지원 시스템에 대한 분명한 필요성을 만듭니다.

1.2 연구문제 지속적인 환자지원체계가 순응도 향상에 기여할 것으로 기대한다. 지원은 HCP가 제공해야 하며 지속적이어야 하며 알림, 의학 교육 및 환자와 HCP 간의 직접적인 접촉을 제공해야 합니다.

따라서 연구 가설은 다음과 같다.

• 지속적인 6개월 순응 지원으로 B형 간염 환자의 순응도가 높아질 것입니다.
• 준수율이 최소 20% 증가합니다.

• 직접적인 주간 전화 연락은 주요 개선에 기여할 것입니다. 스마트폰 애플리케이션 일일 알림도 기여할 것이며 상대적인 기여도를 평가할 필요가 있습니다.

  2 목표 2.1 주요 목표 새로 치료받은 B형 간염 환자의 순응도를 최소 20% 개선합니다. 순응도는 연구 치료 기간 동안 환자가 B형 간염 바이러스 약물을 복용한 날의 퍼센트와 복용량을 놓친 횟수로 정의됩니다.

2.2 2차 목표

3가지 근속지원의 근속향상 차이는 다음과 같다.

1. 주간 전화 통화 + 일일 문자 메시지 알림.
2. 주간 전화 통화.
3. 매일 문자 메시지 알림.
4. 제어 - 준수 지원 없음

3 연구 설계 3.1 연구 설계 개요 이것은 지역사회에서 수행되는 역학적 비간섭 연구입니다. 4학년(4학년 또는 5학년)에 재학 중인 의대생(이하 "서포터즈")은 교육 지원 프로그램에 대한 교육을 받습니다. 모든 공석을 적합한 의대생으로 채울 수 없는 경우, 졸업반 간호 학생이 접근합니다. 모든 서포터는 최대 10명의 모집된 환자를 동시에 지원할 것입니다. 5명의 서포터마다 간호사에게 보고합니다. 간호사 2명마다 간장 전문의(이하 "조사관")에게 보고합니다. 전반적으로 모든 간장 전문의는 최대 100명의 환자를 모집해야 합니다.

연구 전 단계에서 각 연구자가 Entecavir로 HBV 치료를 처방받은 적격 환자에게 지원 프로그램에 대한 정보를 제공합니다. 관심 있는 환자는 서명을 위해 ICF를 받게 됩니다. 서명 시 모집 조사자는 새로 모집된 환자를 4개의 연구 그룹 중 하나로 무작위 배정합니다.

무작위화는 CHS 컴퓨터화 시스템(무작위화 엔진)에 의해 제공됩니다.

지원되는 그룹(그룹 1, 2 및 3)의 환자는 다음에 설명된 절차를 거쳐야 합니다.

모집 시 환자를 간호사에게 소개하고 간호사는 환자에게 보호자를 지정하고 스마트폰 리마인더 애플리케이션을 설치합니다(관련 그룹 - 그룹 1 및 그룹 3). 환자 그룹에 따른 지원 형식을 설명합니다.

그룹 1:

HBV 치료 준수 및 부작용을 모니터링하고, 환자의 질문에 응답하고, 환자의 기본 불만에 대한 가능한 해결책을 제안하고(교육의 정의 및 자격에 따라), 보다 복잡한 질문 및/또는 불만 사항을 간호사에게 알리고 필요한 경우 추가 치료를 위해 환자를 의사에게 의뢰합니다. 서포터는 환자 후속 조치 양식에 데이터를 기록하고 매월 해당 간호사에게 보고합니다. 또한, 이 그룹의 환자들은 스마트폰에 리마인더 애플리케이션을 설치하고 애플리케이션을 통해 매일 약을 복용하라는 알림을 받게 됩니다.

그룹 2:

HBV 치료 준수 및 부작용을 모니터링하고, 환자의 질문에 응답하고, 환자의 기본 불만에 대한 가능한 해결책을 제안하고(교육의 정의 및 자격에 따라), 보다 복잡한 질문 및/또는 불만 사항을 간호사에게 알리고 필요한 경우 추가 치료를 위해 환자를 의사에게 의뢰합니다. 서포터는 환자 후속 조치 양식에 데이터를 기록하고 매월 해당 간호사에게 보고합니다.

그룹 3:

이 그룹의 환자들은 스마트폰에 리마인더 애플리케이션을 설치하고 애플리케이션을 통해 매일 약을 복용하라는 알림을 받게 됩니다.

그룹 4:

4번째 그룹(대조군)의 환자는 추가 지원 없이 SOC를 계속합니다.

매월 환자는 각각의 조사관으로부터 이전 달의 연구 상태를 요약한 서신을 받게 됩니다(부록 A). 분기(3개월)마다 각 간호사는 책임 있는 조사자에게 연구 진행 상황을 보고하고 조사자와 환자를 위한 후속 약속 일정을 잡습니다. 환자는 계산을 위해 후속 약속에 알약 상자를 가져올 것입니다.

지원 단계가 끝나면 환자는 표준 치료 및 의사의 지시에 따라 HBV 치료를 계속합니다. 후속 조치 단계에서 모든 그룹은 그룹 4 환자로 취급됩니다.

3.2 연구 모집단

약 250명의 나이브 B형 간염 환자가 연구에 참여할 것으로 예상되며 4개의 연구 부문으로 나뉩니다.

그룹 1: 6개월 동안 매주 전화 연락 및 매일 문자 메시지를 받는 63명.

그룹 2: 6개월 동안 매주 전화 연락을 받는 63명의 환자. 그룹 3: 6개월 동안 매일 문자 메시지를 받는 63명의 환자. 그룹 4: 순응 지원을 받지 못한 63명의 환자.

3.2.1 포함 기준

• 성인 남성 및 여성 환자(> 18세).
• HBV에 대한 엔테카비르의 처방된 치료
• 스마트폰에 액세스할 수 있어야 합니다.
• 서면 동의서.

3.2.2 제외 기준

• C형 간염, D형 간염 또는 HIV 동시 감염 환자.
• 추가 약물이 필요한 공동 감염 환자.
• 이전에 간 이식을 받은 환자
• 투석이 필요한 신기능 장애 환자
• HBV 항바이러스 예방요법을 받고 있는 면역억제 환자
• 임신 환자.
• 정보에 입각한 동의를 제공하거나 연구 요건을 준수할 능력이 없거나 의지가 없음.
• 다른 임상 시험에 병행 참여.
• 독립적으로 약을 복용할 수 없는 환자.

3.3 데이터 소스/데이터 수집 프로세스

치료 순응도는 3가지 방법으로 평가됩니다.

1. 지지자의 주간 문서.
2. 알약 수 - 환자는 Hepatologist와의 분기별 후속 방문에 상자를 가져오도록 지시를 받습니다.
3. 약은 3개월마다 약국에서 데이터를 제공합니다.

안전성 평가는 다음에 의해 완료됩니다.

1. 지지자의 주간 문서.
2. 지속적인 방문 중에 간장 전문의 치료에 의한 문서화. 3.4 연구 변수의 정의 순응도는 백분율로 정량화되며 환자가 처방약을 복용하도록 지시받은 일수 중 환자가 처방약을 복용한 일수의 백분율로 계산됩니다.

3.4.1 결과/끝점 변수

기본 끝점:

준수율은 연구 치료 기간 동안 환자가 B형 간염 바이러스 약물을 복용한 일수의 백분율과 복용을 놓친 횟수로 정의됩니다. 순응도는 다음의 조합으로 측정됩니다.

1. 약국에서 약 조제(매월)
2. 환자별 자기보고(매주)
3. 알약 수(3개월마다)

응답자는 약물 치료에 대한 순응도가 80% 이상인 환자로 정의됩니다.

보조 끝점:

3가지 밀착지원 유형의 밀착력 향상 차이

1. 주간 전화 통화 + 일일 애플리케이션 알림
2. 주간 전화 통화
3. 일일 신청 알림

4 통계 분석 4.1 통계 분석 방법 측정된 모든 변수와 파생 매개변수는 개별적으로 나열되며 해당되는 경우 기술 통계로 표로 작성됩니다.

범주형 변수의 경우 표본 크기, 절대 및 상대 빈도, 연구 부문별 비율에 대한 95% CI(신뢰 구간)를 제공하는 요약 표가 제공됩니다.

연속 변수의 경우 변수 평균에 대한 연구 부문별로 샘플 크기, 산술 평균, 표준 편차, 변동 계수(적절한 경우), 중앙값, 최소 및 최대, 백분위수 및 95% CI(신뢰 구간)를 제공하는 요약 표가 제공됩니다.

4.1.1 1차 목표 반응자는 약물 치료에 대한 순응도가 80% 이상인 환자로 정의됩니다. 95% 신뢰 구간(95% CI)은 연구 아암(아암 1, 2 및 3)당 응답자 비율에 대해 계산됩니다.

4.1.2 2차 목표 연구 아암 1(주간 전화 통화 + 일일 신청 알림), 2(주간 전화 통화) 및 3(매일 애플리케이션 알림) 대 그룹 4(지원되지 않음).

전화 통화의 효과는 그룹 1+2와 그룹 3+4를 비교하여 테스트됩니다.

일일 SMS의 효과는 그룹 1+3과 그룹 2+4를 비교하여 테스트됩니다. 로지스틱 회귀 모델은 연구 아암 1, 2, 3 대 그룹 4 사이 및 연구 결과와 관련된 의심되는 혼동 요인에 대한 조정을 통해 활성 그룹 사이의 반응자 비율 차이의 통계적 유의성을 테스트하기 위해 적용되며, 팔.

로지스틱 회귀는 의심되는 교란자를 조정하여 전화 통화 및 일일 SMS(위에서 설명한 대로)의 효과를 분석하기 위해 적용될 것입니다.

모든 테스트는 양쪽 꼬리가 있으며 5% 이하의 p 값은 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다.

데이터는 SAS® 버전 9.1(SAS Institute, Cary North Carolina)을 사용하여 분석됩니다.

4.2 표본 크기 계산을 위한 검정력/표본 크기 합리적 표본 크기 계산은 연구 부문 1, 2, 3과 그룹 4 사이의 비교에서 응답률에서 ​​최소 21%의 차이를 입증하는 것을 기반으로 합니다. 이 차이는 샘플 크기가 각 연구 부문에서 252, 63일 때 80%의 통계적 검정력과 5%의 통계적 유의성을 갖는 0.23의 승산비를 반영합니다.

표본 크기 정당화 양측 유의 수준이 0.050인 2개 그룹 연속성 보정 카이 제곱 검정은 각각의 표본 크기가 0.050일 때 그룹 1 비율과 그룹 2 비율(교차비 0.231) 간의 차이를 탐지하는 80% 검정력을 갖습니다. 그룹은 64입니다.

참조: nQuery 어드바이저 2.1

5 연구 수행 이 연구는 GPP(Good Pharmacoepidemiology Practices)에 대한 ISPE(International Society for Pharmacoepidemiology) 지침 및 적용 가능한 규제 요건에 따라 수행됩니다.

5.1 윤리 위원회 검토 및 사전 동의

5.1.1 윤리 위원회 검토 조사자는 현장에서 연구가 시작되기 전에 윤리 위원회, 독립 검토 위원회, 규제 당국 및/또는 기타 지역 관리 기관으로부터 필요한 승인을 받았는지 확인해야 합니다.

5.1.2 정보에 입각한 동의 현지 규정에 따라 피험자는 연구에 등록하기 전에 서면 또는 구두 동의를 제공해야 합니다. 조사자는 환자 또는 환자가 동의할 수 없는 상황에서는 법적으로 허용되는 대리인이 본 연구에 참여할 때 연구의 목적, 잠재적 위험, 환자의 권리 및 책임에 대해 명확하고 완전하게 알려야 합니다. 현지 규정에서 환자가 사전 동의 문서에 서명할 것을 요구하지 않는 경우 현장 직원은 사전 동의 프로세스의 핵심 요소를 환자 차트에 기록해야 합니다.

이 연구는 환자로부터 정보에 입각한 동의를 얻을 것을 요구하지 않습니다.

5.2 연구 내의 책임 연구는 이 승인된 프로토콜에 설명된 대로 수행되어야 합니다. 프로토콜에 대한 모든 개정은 BMS와 논의하고 준비해야 합니다.

5.3 연구 데이터의 기밀성 데이터베이스 내에서 환자를 식별할 수 있는 기록의 기밀성은 적용 가능한 규제 요건에 따라 개인 정보 보호 및 기밀성 규칙을 존중하여 보호되어야 합니다.

환자의 신원을 보호하기 위해 일련의 숫자 및/또는 문자(예: CA180330-0001-00001)와 같은 고유 코드가 각 환자에게 할당됩니다. 환자에게 할당된 코드로 기록된 데이터를 "키 코드 데이터"라고 합니다. 키 코딩된 연구 데이터는 스폰서 및/또는 대리인이 연구 관련 전자 데이터베이스("연구 데이터베이스")에서 관리합니다. 조사자와 현장 직원만이 환자의 할당된 코드와 환자의 신원 사이의 링크에 액세스할 수 있습니다. 그러나 감사 또는 검사의 경우 현지 법률 및 규정에 따라 정부 공무원, IRB/EC 대표 및 후원자 대표는 연구 기관에서 이 정보에 액세스할 수 있습니다. 연구에 현장 모니터링이 필요한 경우 현지 법률 및 규정에 따라 의뢰자 대표도 연구 사이트에서 기본 데이터 소스에 액세스합니다(섹션 6.4 참조). 환자를 직접 식별할 수 있는 데이터는 "연구 데이터베이스"에 수집되지 않습니다.

5.4 품질 관리 전원/샘플 크기 BMS 대표 및/또는 대리인은 데이터 품질 및 연구 무결성을 평가하기 위해 모든 연구 사이트 위치를 방문할 수 있어야 합니다. 현장에서 그들은 연구 파일을 검토하고, 현지 법률 및 규정에서 허용하는 경우 환자 의료 차트를 원본 문서와 비교하고 조사자와 연구 수행에 대해 논의하고 시설이 허용 가능한 상태인지 확인합니다.

또한 연구는 CRF, 소스 문서, 기타 연구 파일 및 연구 시설에 대한 액세스가 허용되어야 하는 BMS 내부 감사관 및 정부 조사관에 의해 평가될 수 있습니다. BMS 감사 보고서는 기밀로 유지됩니다.

조사관은 규제 당국에서 예정된 모든 검사를 BMS에 즉시 통보하고 검사 보고서 사본을 BMS에 즉시 전달해야 합니다.

5.5 연구 문서의 데이터베이스 보존 및 보관 조사자는 해당 규정 및 지침 또는 기관 절차에서 요구하는 최대 기간 또는 후원자가 지정한 기간 중 더 긴 기간 동안 모든 연구 기록 및 원본 문서를 보존해야 합니다. 연구자는 연구와 관련된 기록을 파기하기 전에 BMS에 연락해야 합니다. 데이터베이스 및 지원 문서의 위치는 최종 관찰 연구 보고서에 설명되어 있습니다.

6 유해 사례 보고 기관/주임 시험자는 관련 및 비관련 심각한 유해 사례(SAE) 및/또는 임신을 사건을 알게 된 후 24시간 이내에 BMS에 알려야 합니다.

조사자는 사건을 알게 된 후 7일 이내에 관련 및 비관련 심각하지 않은 이상 반응을 BMS에 알려야 합니다.

모든 부작용 및/또는 심각한 부작용은 다음 기관에 보고해야 합니다.

Bristol-Myers Squibb Company Global Pharmacovigilance 팩스 번호: 609-818-3804 또는 이메일: WorldWide.Safety@bms.com

조사자는 최종 연구 보고서(FSR)에 모든 이상 반응을 집계하여 BMS에 통지해야 합니다.