Celostátní epidemiologický, vzdělávací podpůrný program pro zlepšení adherence k léčbě u pacientů s HBV (Help-B)

Číslo protokolu: AI463-972 Datum: 23. října 2013 Ver: 2 Protokol observační studie AI463-972 - Help-B

Celostátní epidemiologická, neintervenční studie hodnotící vzdělávací podpůrný program pro zlepšení adherence k léčbě u pacientů s virovou infekcí hepatitidy B

Prof. Eli Zuckerman; Dr. Yoram Menachem; prof. Rifat Safadi; Prof. Assy Nimer; Dr. Rawi Hazzan; doktor Michal Carmiel

Léčba chronického HBV Cílem terapie HBV je zlepšit spontánní míru trvalé remise onemocnění (jak je definována dlouhodobou mírou sérokonverze HBeAg a HBsAg mimo léčbu), a tím snížit riziko progrese onemocnění s výsledným zlepšením kvality života a snížení nákladů na zdravotní péči. V USA a/nebo EU je v současnosti schváleno sedm léků pro léčbu CHB u pacientů s HBeAg-pozitivním a -negativním onemocněním. Spadají do 2 tříd: antivirové/imunomodulátory (IFNa a pegIFNa-2a) a antivirové nukleos(t)idové analogy (NUC).

EASL a AASLD Treatment Guidelines (2009) doporučují, že léčba HBV může být zahájena kterýmkoli ze současně schválených přípravků, ale že IFNα (standardní nebo pegylovaný), Tenofovir (TDF) nebo Entecavir (ETV) jsou preferovanými možnostmi první linie léčby Pacienti s CHB s HBeAg-pozitivním a HBeAg-negativním onemocněním.

Špatná adherence k terapii je komplexní výzvou pro lékaře, kteří léčí pacienty s chronickými onemocněními. V klinické praxi je míra adherence v průměru 50 %, přičemž nejdramatičtěji klesá po prvních 6 měsících léčby. Pokyny pro léčbu CHB zdůrazňují potřebu optimální adherence s rizikem vzniku rezistentních virových kmenů, pokud má virus prázdniny bez léků. Například antivirová rezistence byla hlášena až u 70 % pacientů po 4 letech léčby lamivudinem, 29 % po 5 letech podávání adefovir-dipivoxylu a 1 % po 4 letech podávání monohydrátu entecaviru. Počet vynechání dávky, které k tomu může vést, se liší, ale každé vynechání představuje potenciální riziko průlomu virové replikace. Ačkoli údaje pro CHB chybí, z literatury o HIV je zřejmé, že k dosažení nedetekovatelné virové zátěže a zabránění vzniku rezistentních kmenů je zapotřebí téměř dokonalá adherence (> 95% míra adherence). V klinickém prostředí terapie CHB tedy zůstává cílem adherence 100 %.

Na rozdíl od jiných chronických stavů vyžaduje rychlý virový replikační potenciál a rychlost mutací viru hepatitidy B velmi vysokou úroveň adherence k dosažení a udržení virologické suprese. Suboptimální adherence riskuje exacerbaci stávajícího onemocnění jater, které může být život ohrožující zejména u pacientů s pokročilou cirhózou. Kromě toho může vést k vývoji kmenů rezistentních vůči léčivům, omezovat terapeutické možnosti a navíc představuje pro veřejné zdraví rizika přenosu virových kmenů rezistentních vůči léčivům na neimunní jedince v komunitě nebo na ty, jejichž předchozí vakcinace byla již neochraní. Vzhledem ke globální zátěži onemocnění může mít rozsáhlý přenos kmenů rezistentních vůči lékům vážné a dalekosáhlé důsledky.

1.1 Odůvodnění studie Nedodržování léčby je dobře známým problémem v mnoha terapeutických oblastech. U Hep C literární přehled ukazuje, že adherence v reálném životě může dosáhnout 65 %, s většinou vyřazení během prvních 3 měsíců, hlavně kvůli menším vedlejším účinkům. U Hep B vykazují studie adherence 50%-80% adherenci, s průměrem ~65%. Většina předčasných odchodů je během prvních 6 měsíců léčby. Má se za to, že nedodržování léčby přispívá nejen ke zhoršení jater, ale také ke vznikající virové rezistenci.

Studie na podporu přilnavosti ukazují průměrné zlepšení v nejlepším případě kolem 10%-15%. Posuzované metody jsou:

• Edukace pacientů
• Posílení postavení pacientů
• SMS upomínky
• Krabičky na prášky s elektronickými upomínkami

Nedostatek příznaků spolu s chronickou léčbou, finanční zátěží a nedostatečným vzděláním pacienta jsou považovány za důležité faktory non-adherence.

Množství nových léků na virovou hepatitidu, vysoká prevalence onemocnění a úzký vztah mezi účinnou léčbou a klinickými výsledky vytváří jasnou potřebu nejen poskytovat léčbu, ale také účinný podpůrný systém zaměřený na podporu adherence pacientů.

1.2 Výzkumná otázka Očekáváme, že pokračující systém podpory pacientů přispěje ke zvýšení adherence. Podpora by měla být poskytována HCP, měla by být nepřetržitá a měla by poskytovat připomínky, lékařské vzdělání a přímý kontakt mezi pacienty a HCP.

Studijní hypotéza tedy zní:

• Pokračující 6měsíční podpora adherence zvýší míru adherence u pacientů s Hep B
• Zvýšení míry dodržování bude nejméně 20 %.

• Přímé týdenní telefonické kontakty přispějí k výraznému zlepšení. Denní připomenutí aplikace pro chytré telefony také přispějí a je třeba posoudit jejich relativní přínos.

  2 CÍLE 2.1 Primární cíle Alespoň 20% zlepšení v míře adherence u nově léčených pacientů s Hep B. Míra adherence bude definována jako procento dní, kdy pacienti užívali léky proti viru hepatitidy B během studijní léčby, a počet vynechaných dávek.

2.2 Sekundární cíle

Rozdíl ve zlepšení adherence mezi 3 typy podpory adherence:

1. Týdenní telefonní hovor + denní připomenutí textových zpráv.
2. Týdenní telefonáty.
3. Denní připomenutí textových zpráv.
4. Kontrola – žádná podpora přilnavosti

3 NÁVRH STUDIE 3.1 Přehled uspořádání studie Toto je epidemiologická neintervenční studie prováděná v komunitě. Studenti medicíny (dále jen „podporovatelé“), kteří navštěvují starší ročníky (4. nebo 5. ročník), absolvují školení o Programu podpory vzdělávání. V případě, že se nepodaří všechna volná místa obsadit vhodnými studenty medicíny, budou osloveni studenti vyšších ročníků ošetřovatelství. Každý podporovatel bude podporovat maximálně 10 přijatých pacientů současně. Každých 5 příznivců se bude hlásit zdravotní sestře. Každé 2 sestry se budou hlásit hepatologovi (dále jen „vyšetřovatel“). Celkově by měl každý hepatolog přijímat maximálně 100 pacientů.

Během fáze před zahájením studie budou způsobilí pacienti, kterým jejich příslušný zkoušející předepsal léčbu HBV pomocí Entecaviru, informováni o podpůrném programu. Zainteresovaní pacienti obdrží ICF k podpisu. Po podpisu rekrutující zkoušející randomizuje nově přijatého pacienta do jedné ze čtyř studijních skupin.

Randomizaci bude zajišťovat počítačový systém CHS (Randomization engine).

Pacienti v podporovaných skupinách (skupiny 1; 2 a 3) podstoupí níže popsaný postup:

Při náboru se pacient seznámí se sestrou, která pacientovi určí podporu, nainstaluje aplikaci připomenutí na chytrém telefonu (do příslušných skupin - Skupina 1 a Skupina 3) a vysvětlí formát podpory podle skupiny pacientů:

Skupina 1:

Přijímat týdenní telefonáty od svých příznivců, kteří budou sledovat dodržování léčby HBV a nežádoucí příhody, odpovídat na dotazy pacientů, navrhovat možná řešení základních stížností pacientů (podle definice a kvalifikace ve školení), předkládat složitější dotazy a/nebo stížnosti příslušnou sestru a v případě potřeby odeslat pacienty k lékaři k další léčbě. Podpůrce zaznamená údaje do kontrolního formuláře pro pacienta a bude je měsíčně hlásit příslušné sestře. Kromě toho si pacienti v této skupině nainstalují do svých chytrých telefonů aplikaci připomenutí a aplikace jim bude denně připomínat, aby si vzali léky.

Skupina 2:

Přijímat týdenní telefonáty od svých podporovatelů, kteří budou sledovat dodržování léčby HBV a nežádoucí příhody, odpovídat na dotazy pacientů, navrhovat možná řešení základních stížností pacientů (podle definice a kvalifikace ve školení), předkládat složitější dotazy a/nebo stížnosti příslušnou sestru a v případě potřeby odeslat pacienty k lékaři k další léčbě. Podpůrce zaznamená údaje do kontrolního formuláře pro pacienta a bude je měsíčně hlásit příslušné sestře.

Skupina 3:

Pacienti v této skupině si nainstalují do svých chytrých telefonů aplikaci připomenutí a aplikace jim bude denně připomínat, aby si vzali léky.

Skupina 4:

Pacienti ve 4. skupině (kontrolní skupina) budou pokračovat v SOC bez další podpory.

Každý měsíc dostanou pacienti dopis od svých příslušných zkoušejících, který shrnuje jejich stav studie v předchozím měsíci (příloha A). Každé čtvrtletí (3 měsíce) bude každá sestra hlásit pokrok ve studii odpovědnému zkoušejícímu a naplánovat s ním schůzku pro pacienta. Pacient přinese krabičky na prášky na následnou schůzku k počítání.

Po skončení podpůrné fáze budou pacienti pokračovat v léčbě HBV podle standardní péče a pokynů svého lékaře. Během fáze sledování se bude se všemi skupinami zacházet jako s pacienty skupiny 4.

3.2 Studijní populace

Očekává se, že se studie zúčastní přibližně 250 naivních pacientů s Hep B a budou rozděleni do 4 větví studie:

Skupina 1: 63 pt. přijímá týdenní telefonní kontakt a denní textové zprávy po dobu 6 měsíců.

Skupina 2: 63 pacientů dostávajících týdenní telefonní kontakty po dobu 6 měsíců. Skupina 3: 63 pacientů dostávajících denně textové zprávy po dobu 6 měsíců. Skupina 4: 63 pacientů bez podpory adherence.

3.2.1 Kritéria zahrnutí

• Dospělý muž a žena (> 18 let).
• Předepsaná léčba Entecavirem na HBV
• Musí mít přístup k chytrému telefonu.
• Písemný informovaný souhlas.

3.2.2 Kritéria vyloučení

• Pacienti s hepatitidou C, hepatitidou D nebo koinfekcí HIV.
• Koinfikovaní pacienti, kteří vyžadují další léky.
• Pacienti s předchozí transplantací jater
• Pacienti s poruchou funkce ledvin vyžadující dialýzu
• Pacienti s potlačenou imunitou, kteří dostávají antivirovou profylaxi proti HBV
• Těhotné pacientky.
• Neschopnost nebo neochota poskytnout informovaný souhlas nebo dodržovat požadavky studie.
• Paralelní účast v jiném klinickém hodnocení.
• Pacienti, kteří nemohou samostatně užívat léky.

3.3 Zdroj dat/proces sběru dat

Dodržování léčby bude hodnoceno 3 metodami:

1. Týdenní dokumentace příznivců.
2. Počet pilulek - Pacienti budou instruováni, aby přinesli krabičky na čtvrtletní kontrolní návštěvy u hepatologa.
3. Údaje o výdeji léků z lékáren - každé 3 měsíce.

Posouzení bezpečnosti dokončí:

1. Týdenní dokumentace příznivců.
2. Dokumentace ošetřujícími hepatology, při průběžných návštěvách. 3.4 Definice studijních proměnných Adherence bude kvantifikována v procentech a bude vypočítána jako procento dnů, ve kterých pacient užíval předepsanou medikaci, z počtu dnů, kdy byl pacient instruován k užívání medikace na předpis.

3.4.1 Proměnné výsledků/koncových bodů

Primární koncový bod:

Míra adherence bude definována jako procento dní, kdy pacienti užívali léky proti viru hepatitidy B během studijní léčby, a počet vynechaných dávek. Adherence bude měřena jako kombinace:

1. Výdej léků v lékárně (každý měsíc)
2. Vlastní hlášení pacientem (každý týden)
3. Počet pilulek (každé 3 měsíce)

Respondent bude definován jako pacient s alespoň 80% adherencí k léčbě léky.

Sekundární koncový bod:

Rozdíl ve zlepšení adherence mezi 3 typy podpory adherence

1. Týdenní telefonní hovor + denní připomenutí aplikace
2. Týdenní telefonní hovor
3. Denní připomenutí aplikace

4 STATISTICKÁ ANALÝZA 4.1 Metody statistické analýzy Všechny měřené proměnné a odvozené parametry budou uvedeny jednotlivě a případně tabelovány pomocí popisné statistiky.

Pro kategorické proměnné budou poskytnuty souhrnné tabulky uvádějící velikost vzorku, absolutní a relativní četnost a 95% CI (interval spolehlivosti) pro podíly podle ramene studie.

Pro spojité proměnné budou poskytnuty souhrnné tabulky s velikostí vzorku, aritmetickým průměrem, směrodatnou odchylkou, variačním koeficientem (pokud je to vhodné), mediánem, minimem a maximem, percentily a 95% CI (interval spolehlivosti) podle studijní větve pro průměry proměnných.

4.1.1 Respondenti s primárním cílem budou definováni jako pacienti s alespoň 80% adherencí k léčbě drogami. 95% interval spolehlivosti (95% CI) bude vypočítán pro podíl respondentů na jedno rameno studie (rameno 1, 2 a 3).

4.1.2 Sekundární cíle Chí-kvadrát test nebo Fisherův exaktní test (podle toho, co je vhodné) bude použit pro testování statistické významnosti rozdílu v míře respondentů mezi skupinami studie 1 (Týdenní telefonní hovor + Denní připomenutí aplikace), 2 (Týdenní telefonní hovor) a 3 (Daily Application Reminder) vs. skupina 4 (bez podpory).

Vliv telefonátu bude testován porovnáním skupin 1+2 vs. skupin 3+4.

Efekt denních SMS bude testován porovnáním skupin 1+3 vs. skupiny 2+4. Model logistické regrese bude použit pro testování statistické významnosti rozdílu v míře respondentů mezi rameny studie 1, 2 a 3 oproti skupině 4 a mezi aktivními skupinami s úpravou na podezřelé zmatky související s výsledkem studie, které budou shledány rozdílnými mezi ruce.

Logistická regrese bude použita pro analýzu vlivu telefonátu a denních SMS (jak je popsáno výše) s úpravou na podezřelé zmatky.

Všechny testy budou dvoustranné a hodnota p 5 % nebo méně bude považována za statisticky významnou.

Data budou analyzována pomocí SAS® verze 9.1 (SAS Institute, Cary North Carolina).

4.2 Výkon/velikost vzorku racionální pro výpočet velikosti vzorku Výpočet velikosti vzorku je založen na prokázání rozdílu alespoň 21 % v míře odpovědi ve srovnání mezi rameny studie 1, 2 a 3 oproti skupině 4. Tento rozdíl odráží poměr šancí 0,23 se statistickou významností 5 % se statistickou silou 80 %, když je velikost vzorku 252, 63 v každé větvi studie.

Zdůvodnění velikosti vzorku Dvouskupinový test chí kvadrát korigovaný na kontinuitu s hladinou oboustranné významnosti 0,050 bude mít 80% schopnost detekovat rozdíl mezi podílem skupiny 1 a podílem skupiny 2 (poměr šancí 0,231), když je velikost vzorku v každém skupina je 64.

Reference: poradce nQuery 2.1

5 PROVÁDĚNÍ STUDIE Tato studie bude provedena v souladu s pokyny Mezinárodní společnosti pro farmakoepidemiologii (ISPE) pro správnou farmakoepidemiologickou praxi (GPP) a platnými regulačními požadavky.

5.1 Kontrola a informovaný souhlas Etické komise

5.1.1 Přezkoumání etickou komisí Zkoušející musí zajistit, aby před zahájením studie na místě byla získána požadovaná schválení od etických komisí, nezávislých revizních komisí, regulačních úřadů a/nebo jiných místních správních orgánů.

5.1.2 Informovaný souhlas V souladu s místními předpisy by subjekty měly před zařazením do studie poskytnout buď písemný nebo ústní souhlas. Vyšetřovatelé musí zajistit, aby pacienti nebo v situacích, kdy pacienti nemohou dát souhlas, jejich právně přijatelní zástupci, byli při účasti v této studii jasně a plně informováni o účelu studie, potenciálních rizicích, právech a povinnostech pacienta. Pokud místní předpisy nevyžadují, aby pacient podepsal dokument informovaného souhlasu, měl by personál pracoviště zdokumentovat klíčové prvky procesu informovaného souhlasu v pacientově diagramu.

Tato studie nevyžaduje získání informovaného souhlasu od pacientů.

5.2 Odpovědnosti v rámci studie Studie musí být provedena tak, jak je popsáno v tomto schváleném protokolu. Všechny revize protokolu musí být projednány a BMS připraveny.

5.3 Důvěrnost údajů studie Důvěrnost záznamů, které by mohly identifikovat pacienty v databázi, musí být chráněna, respektovat pravidla soukromí a důvěrnosti v souladu s příslušnými regulačními požadavky.

Pro účely ochrany identity pacienta bude každému pacientovi přidělen jedinečný kód, jako je řada čísel a/nebo písmen (například CA180330-0001-00001). Data, která jsou zaznamenána s přiřazeným kódem pacienta, se nazývají „data zakódovaná klíčem“. Klíčově kódovaná data studie budou spravována zadavatelem a/nebo jeho zástupci v elektronické databázi specifické pro studii (dále jen „databáze studie“). K propojení mezi přiděleným kódem pacienta a identitou pacienta má přístup pouze zkoušející a zaměstnanci pracoviště. V případě auditu nebo inspekce však v souladu s místními zákony a předpisy mohou vládní úředníci, zástupci IRB/EC a zástupci sponzorů získat přístup k těmto informacím na místě studie. Pokud studie vyžaduje monitorování na místě v souladu s místními zákony a předpisy, budou mít zástupci zadavatele přístup také k primárnímu zdroji dat v místě studie (viz část 6.4). Data, která by mohla přímo identifikovat pacienta, nebudou shromažďována ve „databázi studií“.

5.4 Kontrola kvality Výkon/velikost vzorku Zástupcům BMS a/nebo jejím zástupcům musí být umožněno navštívit všechna místa studie, aby posoudili kvalitu dat a integritu studie. Na místě prozkoumají soubory studií a, pokud to místní zákony a předpisy umožňují, i lékařské tabulky pacientů, aby je porovnaly se zdrojovými dokumenty, prodiskutují provádění studie s vyšetřovatelem a ověří, že zařízení zůstávají přijatelná.

Kromě toho může být studie hodnocena interními auditory BMS a vládními inspektory, kterým musí být umožněn přístup k CRF, zdrojovým dokumentům, dalším studijním souborům a studijním zařízením. Auditní zprávy BMS budou důvěrné.

Vyšetřovatel musí neprodleně informovat BMS o všech inspekcích naplánovaných regulačními úřady a neprodleně předat kopie zpráv o inspekcích BMS.

5.5 Uchovávání databáze a archivace studijních dokumentů Zkoušející musí uchovávat všechny studijní záznamy a zdrojové dokumenty po maximální dobu požadovanou platnými předpisy a směrnicemi nebo postupy instituce, nebo po dobu stanovenou zadavatelem, podle toho, která doba je delší. Zkoušející musí kontaktovat BMS před zničením jakýchkoli záznamů spojených se studií. Umístění databáze a podpůrné dokumentace bude uvedeno v závěrečné zprávě o pozorovací studii.

6 HLÁŠENÍ NEŽÁDOUCÍCH UDÁLOSTÍ INSTITUCE/HLAVNÍ VYŠETŘOVATEL musí oznámit BMS související a nesouvisející závažné nežádoucí příhody (SAE) a/nebo těhotenství do 24 hodin poté, co se o události dozvěděl.

VYŠETŘOVATEL musí oznámit BMS související a nesouvisející nezávažné nežádoucí příhody do 7 dnů od okamžiku, kdy se o události dozvěděl.

Všechny nežádoucí příhody a/nebo závažné nežádoucí příhody musí být hlášeny na:

Číslo faxu pro globální farmakovigilanci společnosti Bristol-Myers Squibb Company: 609-818-3804 nebo e-mail: WorldWide.Safety@bms.com

VYŠETŘOVATEL musí oznámit BMS se všemi nežádoucími příhodami souhrnně v závěrečné zprávě o studii (FSR).