Et landsomfattende epidemiologisk, pedagogisk støtteprogram for å forbedre behandlingsoverholdelse hos pasienter med HBV (Help-B)

Protokollnummer: AI463-972 Dato: 23. oktober 2013 Ver: 2 Observational Study Protocol AI463-972 - Help-B

En landsomfattende epidemiologisk, ikke-intervensjonell studie som evaluerer et pedagogisk støtteprogram for å forbedre behandlingsoverholdelse hos pasienter med hepatitt B-virusinfeksjon

Prof. Eli Zuckerman; Dr. Yoram Menachem; Prof. Rifat Safadi; Prof. Assy Nimer; Dr. Rawi Hazzan; Dr. Michal Carmiel

Behandling for kronisk HBV Målet med HBV-terapi er å forbedre de spontane ratene av vedvarende sykdomsremisjon (som definert av langsiktige HBeAg og HBsAg serokonversjonsrater utenfor behandling), og dermed redusere risikoen for sykdomsprogresjon, med resulterende kvalitetsforbedringer av liv og reduksjoner i helsekostnader. Syv legemidler er for tiden godkjent i USA og/eller EU for behandling av CHB hos pasienter med HBeAg-positiv og -negativ sykdom. De faller inn i 2 klasser: antivirale/immunomodulatorer (IFNa og pegIFNa-2a) og antivirale nukleos(t)ide-analoger (NUC).

EASL og AASLD Treatment Guidelines (2009) anbefaler at HBV-behandling kan initieres med alle de nåværende godkjente midlene, men at IFNα (standard eller pegylert), Tenofovir (TDF) eller Entecavir (ETV) er foretrukne førstelinjealternativer for behandling av CHB-pasienter med HBeAg-positiv og HBeAg-negativ sykdom.

Dårlig etterlevelse av terapi er en kompleks utfordring for leger som behandler pasienter med kroniske sykdommer. I klinisk praksis er etterlevelsesraten i gjennomsnitt 50 %, og faller mest dramatisk etter de første 6 månedene av behandlingen. Retningslinjer for CHB-behandling understreker behovet for optimal adherens, med risiko for at det oppstår resistente virusstammer hvis viruset har en rusfri ferie. For eksempel er antiviral resistens rapportert hos opptil 70 % av pasientene etter 4 år på Lamivudin, 29 % etter 5 år med Adefovirdipivoksil og 1 % etter 4 år med Entecavirmonohydrat. Antall doseutelatelser som kan føre til dette varierer, men enhver utelatelse utgjør en potensiell risiko for virusreplikasjonsgjennombrudd. Selv om dataene for CHB mangler, er det tydelig fra HIV-litteraturen at tilnærmet perfekt adherens (> 95 % adherensrater) er nødvendig for å oppnå en ikke-detekterbar viral belastning og unngå fremvekst av resistente stammer. Derfor, i den kliniske settingen av CHB-terapi, forblir målet om etterlevelse 100 %.

I motsetning til andre kroniske tilstander, krever det raske virale replikasjonspotensialet og mutasjonsratene av hepatitt B-virus svært høye nivåer av overholdelse for å oppnå og opprettholde virologisk undertrykkelse. Suboptimal adherens risikerer å forverre eksisterende leversykdom, som kan være livstruende spesielt hos pasienter med avansert skrumplever. Videre kan det føre til utvikling av medikamentresistente stammer, begrense terapeutiske alternativer og i tillegg utgjøre folkehelserisikoen ved overføring av legemiddelresistente virusstammer til ikke-immune individer i samfunnet, eller til de som har tidligere vaksinert ikke lenger beskyttende. Gitt den globale byrden av sykdommen, kan utbredt overføring av medikamentresistente stammer ha alvorlige og vidtrekkende konsekvenser.

1.1 Studiebegrunnelse Manglende overholdelse av behandling er et velkjent problem på tvers av mange terapeutiske områder. I Hep C viser litteraturgjennomgang at etterlevelse i det virkelige liv kan nå 65 %, med de fleste frafall i løpet av de første 3 månedene, hovedsakelig på grunn av mindre bivirkninger. I Hep B viser rapporterte adherensstudier 50%-80% adherence, med et gjennomsnitt på ~65%. De fleste frafallene er i løpet av de første 6 månedene av behandlingen. Manglende overholdelse av behandling antas å bidra ikke bare til leverforringelse, men også til ny virusresistens.

Studier for etterlevelsesstøtte viser en gjennomsnittlig forbedring på rundt 10 %-15 % i beste fall. Vurderte metoder er:

• Pasientopplæring
• Pasienters empowerment
• SMS-påminnelser
• Pillebokser med elektroniske påminnelser

Mangel på symptomer sammen med kronisk behandling, økonomisk belastning og mangel på pasientens utdanning - er anerkjent som viktige faktorer for manglende etterlevelse.

Overfloden av nye medisiner for viral hepatitt, høy sykdomsprevalens og den nære sammenhengen mellom effektiv behandling og kliniske utfall – skaper et klart behov for ikke bare å gi behandling, men også et effektivt støttesystem som tar sikte på å støtte pasientenes etterlevelse.

1.2 Forskningsspørsmål Vi forventer at et pågående pasientstøttesystem vil bidra til å øke etterlevelsen. Støtten skal gis av helsepersonell, være kontinuerlig og gi påminnelser, medisinsk utdanning og direkte kontakt mellom pasienter og helsepersonell.

Derfor er studiehypotesen:

• En pågående 6 måneders adherensstøtte vil øke overholdelsesraten for Hep B-pasienter
• Etterlevelsesgraden øker med minst 20 %.

• Direkte ukentlige telefonkontakter vil bidra med stor forbedring. Daglige påminnelser for smarttelefonapplikasjoner vil også bidra, og det er behov for å vurdere dets relative bidrag.

  2 MÅL 2.1 Primære mål Minst 20 % forbedring i etterlevelsesrater for nylig behandlede Hep B-pasienter. Overholdelsesgrad vil bli definert som prosenten av dagene pasientene tok sine hepatitt B-virusmedisiner under studiebehandlingen og antall glemte doser.

2.2 Sekundære mål

Forskjellen i etterlevelsesforbedring mellom 3 typer etterlevelsesstøtte:

1. Ukentlig telefonsamtale + daglige tekstmeldinger påminnelser.
2. Ukentlige telefonsamtaler.
3. Daglige tekstmeldinger påminnelser.
4. Kontroll - ingen overholdelsesstøtte

3 STUDIEDESIGN 3.1 Oversikt over studiedesign Dette er en epidemiologisk ikke-intervensjonsstudie utført i samfunnet. Medisinstudenter (heretter "støttespillere"), som går på eldre år (4. eller 5. år) vil motta opplæring om Educational Support Program. I tilfelle ikke alle ledige stillinger kan fylles med passende medisinstudenter, vil sykepleierstudenter i seniorårene bli kontaktet. Hver supporter vil støtte maksimalt 10 rekrutterte pasienter samtidig. Hver 5. støttespiller vil rapportere til en sykepleier. Hver 2 sykepleier vil rapportere til en hepatolog (heretter kalt "etterforsker"). Totalt sett skal hver hepatolog rekruttere maksimalt 100 pasienter.

I løpet av forstudiefasen vil kvalifiserte pasienter, som er foreskrevet HBV-behandling med Entecavir av deres respektive etterforsker, bli informert om støtteprogrammet. Interesserte pasienter vil motta ICF for underskrift. Ved signatur vil den rekrutterende etterforskeren randomisere den nylig rekrutterte pasienten til en av de fire studiegruppene.

Randomisering vil bli gitt av CHS datastyrt system (Randomiseringsmotor).

Pasienter i de støttede gruppene (gruppe 1; 2 og 3) skal gjennomgå prosedyren beskrevet her:

Ved rekruttering vil pasienten bli introdusert for sykepleieren, som vil utnevne en støttespiller til pasienten, installere smarttelefonpåminnelsesapplikasjonen (til relevante grupper - Gruppe 1 og Gruppe 3) og forklare støtteformatet i henhold til pasientgruppen:

Gruppe 1:

Motta ukentlige telefonsamtaler fra deres støttespillere som vil overvåke overholdelse av HBV-behandling og uønskede hendelser, svare på pasientenes spørsmål, foreslå mulige løsninger på pasientenes grunnleggende plager (per definisjon og kvalifikasjoner i opplæring), henvise mer komplekse spørsmål og/eller klager til respektive sykepleier og henvise pasienter til leger for videre behandling, om nødvendig. Supporter vil registrere dataene på et pasientoppfølgingsskjema og rapportere, på månedlig basis, til den respektive sykepleieren. I tillegg vil pasienter i denne gruppen installere påminnelsesapplikasjonen på smarttelefonene sine og vil daglig bli påminnet av applikasjonen om å ta medisinene sine.

Gruppe 2:

Motta ukentlige telefonoppringninger fra deres støttespillere som vil overvåke overholdelse av HBV-behandling og uønskede hendelser, svare på pasientenes spørsmål, foreslå mulige løsninger på pasientenes grunnleggende plager (per definisjon og kvalifikasjoner i opplæring), henvise mer komplekse spørsmål og/eller klager til respektive sykepleier og henvise pasienter til leger for videre behandling, om nødvendig. Supporter vil registrere dataene på et pasientoppfølgingsskjema og rapportere, på månedlig basis, til den respektive sykepleieren.

Gruppe 3:

Pasienter i denne gruppen vil installere påminnelsesapplikasjonen på smarttelefonene sine og vil daglig bli påminnet av applikasjonen om å ta medisinene sine.

Gruppe 4:

Pasienter i 4. gruppe (kontrollgruppe) vil fortsette SOC uten ytterligere støtte.

Hver måned vil pasienter motta et brev fra sine respektive etterforskere, som oppsummerer studiestatusen i forrige måned (vedlegg A). Hvert kvartal (3 måneder) vil hver sykepleier rapportere studiefremgang til ansvarlig etterforsker og planlegge en oppfølgingstime for pasienten med utrederen. Pasienten tar med pilleboksene til oppfølgingsavtalen for telling.

På slutten av støttefasen vil pasientene fortsette HBV-behandling i henhold til standardbehandling og legens instruksjoner. I oppfølgingsfasen vil alle gruppene bli håndtert som gruppe 4 pasienter.

3.2 Studiepopulasjon

Omtrent 250 naive Hep B-pasienter forventes å delta i studien og vil bli delt inn i 4 studiearmer:

Gruppe 1: 63 poeng som mottar ukentlig telefonkontakt og daglige tekstmeldinger i 6 måneder.

Gruppe 2: 63 pasienter som mottar ukentlig telefonkontakt i 6 måneder. Gruppe 3: 63 pasienter som mottar daglige tekstmeldinger i 6 måneder. Gruppe 4: 63 pasienter som ikke mottar følgestøtte.

3.2.1 Inkluderingskriterier

• Voksen mann og kvinne pasient (> 18 år).
• Foreskrevet behandling av Entecavir for HBV
• Må ha tilgang til smarttelefon.
• Skriftlig informert samtykke.

3.2.2 Eksklusjonskriterier

• Pasienter med hepatitt C, hepatitt D eller HIV samtidig infeksjon.
• Samtidig infiserte pasienter som trenger tilleggsmedisin.
• Pasienter med tidligere levertransplantasjon
• Pasienter med nedsatt nyrefunksjon som trenger dialyse
• Immunsupprimerte pasienter som får HBV antiviral profylakse
• Gravide pasienter.
• Manglende evne eller vilje til å gi informert samtykke eller overholde kravene til studien.
• Parallell deltakelse i en annen klinisk studie.
• Pasienter som ikke kan ta medisiner selvstendig.

3.3 Datakilde/datainnsamlingsprosess

Overholdelse av behandlingen vil bli vurdert ved hjelp av 3 metoder:

1. Supporternes ukentlige dokumentasjon.
2. Pilleantall - Pasienter vil bli instruert om å ta med eskene til kvartalsvise oppfølgingsbesøk hos hepatologen.
3. Legemidler utleverer data fra apotek - hver 3. måned.

Sikkerhetsvurdering vil bli fullført av:

1. Supporternes ukentlige dokumentasjon.
2. Dokumentasjon ved behandlende hepatologer, ved løpende besøk. 3.4 Definisjoner av studievariabler Overholdelse vil kvantifiseres i prosent og vil bli beregnet som prosenten av dagene der pasienten tok den foreskrevne medisinen ut av antall dager pasienten ble bedt om å ta medisinen på resept.

3.4.1 Utfall/endepunktvariabler

Primært endepunkt:

Overholdelsesgrad vil bli definert som prosentandelen av dager pasientene tok sine hepatitt B-virusmedisiner under studiebehandlingen og antall glemte doser. Overholdelse vil bli målt som en kombinasjon av:

1. Legemiddeldispensering på apotek (hver måned)
2. Selvrapportering av pasient (hver uke)
3. Piller teller (hver 3. måned)

En responder vil bli definert som en pasient med minst 80 % tilslutning til medikamentell behandling.

Sekundært endepunkt:

Forskjellen i etterlevelsesforbedring mellom 3 typer etterlevelsesstøtte

1. Ukentlig telefonsamtale + daglig søknadspåminnelse
2. Ukentlig telefonsamtale
3. Daglig påminnelse om søknad

4 STATISTISK ANALYSE 4.1 Statistiske analysemetoder Alle målte variabler og avledede parametere vil bli listet opp individuelt og, hvis hensiktsmessig, tabellert med beskrivende statistikk.

For kategoriske variabler vil det bli gitt oppsummeringstabeller som gir utvalgsstørrelse, absolutt og relativ frekvens og 95 % KI (konfidensintervall) for proporsjoner etter studiearm.

For kontinuerlige variabler vil det bli gitt oppsummeringstabeller som gir utvalgsstørrelse, aritmetisk gjennomsnitt, standardavvik, variasjonskoeffisient (hvis aktuelt), median, minimum og maksimum, persentiler og 95 % KI (konfidensintervall) etter studiearm for middel av variabler.

4.1.1 Primært mål Responders vil bli definert som pasienter med minst 80 % etterlevelse av medikamentell behandling. 95 % konfidensintervall (95 % KI) vil bli beregnet for frekvensen av respondere per studiearm (arm 1, 2 og 3).

4.1.2 Sekundære mål Chi-square-test eller Fishers Exact-test (som er hensiktsmessig) vil bli brukt for å teste den statistiske signifikansen av forskjellen i svarfrekvens mellom studiearm 1 (ukentlig telefonsamtale + daglig søknadspåminnelse), 2 (ukentlig telefonsamtale) og 3 (Daglig søknadspåminnelse) vs. gruppe 4 (ingen støtte).

Effekten av telefonsamtaler vil bli testet ved å sammenligne gruppe 1+2 vs. gruppe 3+4.

Effekten av daglig SMS vil bli testet ved å sammenligne gruppe 1+3 mot gruppe 2+4. Logistisk regresjonsmodell vil bli brukt for å teste den statistiske signifikansen av forskjellen i responders rate mellom studiearm 1, 2 og 3 vs. gruppe 4 og mellom de aktive gruppene med justering til mistenkte konfoundere relatert til studieresultat som vil bli funnet forskjellig mellom armene.

Logistisk regresjon vil bli brukt for å analysere effekten av telefonsamtaler og daglig SMS (som beskrevet ovenfor) med justering til mistenkte konfoundere.

Alle tester vil være tosidige, og en p-verdi på 5 % eller mindre vil bli vurdert som statistisk signifikant.

Dataene vil bli analysert ved hjelp av SAS ® versjon 9.1 (SAS Institute, Cary North Carolina).

4.2 Effekt/prøvestørrelse Rasjonell for beregning av prøvestørrelse Beregning av prøvestørrelse er basert på å demonstrere en forskjell på minst 21 % i responsrate i sammenligningen mellom studiearm 1, 2 og 3 vs. gruppe 4. Denne forskjellen gjenspeiler en oddsratio på 0,23 med statistisk signifikans på 5 % med statistisk styrke på 80 % når utvalgsstørrelsen er 252, 63 i hver studiearm.

Begrunnelse for prøvestørrelse En kontinuitetskorrigert chi-kvadrattest med to grupper med et tosidig signifikansnivå på 0,050 vil ha 80 % kraft til å oppdage forskjellen mellom en gruppe 1-andel og en gruppe 2-andel (oddsforhold på 0,231) når prøvestørrelsen i hver gruppen er 64.

Referanse: nQuery rådgiver 2.1

5 STUDIEUTFØRELSE Denne studien vil bli utført i samsvar med International Society for Pharmacoepidemiology (ISPE) retningslinjer for god farmakoepidemiologipraksis (GPP) og gjeldende regulatoriske krav.

5.1 Etikkkomiteens gjennomgang og informert samtykke

5.1.1 Etikkkomitégjennomgang Etterforskeren må sikre at de nødvendige godkjenningene fra etiske komiteer, uavhengige vurderingskomiteer, reguleringsmyndigheter og/eller andre lokale styringsorganer er innhentet før studiestart på stedet.

5.1.2 Informert samtykke I samsvar med lokale forskrifter bør forsøkspersonene gi enten skriftlig eller muntlig samtykke før påmelding til studiet. Undersøkere må sikre at pasienter, eller, i de situasjoner der samtykke ikke kan gis av pasienter, deres juridisk akseptable representanter, er tydelig og fullstendig informert om formålet med studien, potensielle risikoer, pasientens rettigheter og ansvar når de deltar i denne studien. Hvis lokale forskrifter ikke krever at et informert samtykkedokument skal signeres av pasienten, bør personalet på stedet dokumentere nøkkelelementer i prosessen med informert samtykke i pasientens diagram.

Denne studien krever ikke at det innhentes informert samtykke fra pasienter.

5.2 Ansvar innenfor studien Studien skal utføres som beskrevet i denne godkjente protokollen. Alle revisjoner av protokollen skal diskuteres med, og utarbeides av BMS.

5.3 Konfidensialitet for studiedata Konfidensialiteten til journaler som kan identifisere pasienter i databasen må beskyttes, med respekt for personvern- og konfidensialitetsreglene i samsvar med gjeldende regulatoriske krav.

For å beskytte en pasients identitet vil en unik kode bli tildelt hver pasient, for eksempel en serie med tall og/eller bokstaver (for eksempel CA180330-0001-00001). Dataene som registreres med pasientens tildelte kode kalles "nøkkelkodede data". Nøkkelkodede studiedata vil bli administrert av sponsoren og/eller dens delegater i en studiespesifikk elektronisk database ("studiedatabasen"). Bare etterforskeren og stedets personale har tilgang til koblingen mellom pasientens tildelte kode og pasientens identitet. Men i tilfelle en revisjon eller inspeksjon, underlagt lokale lover og forskrifter, kan myndighetspersoner, IRB/EC-representanter og sponsorrepresentanter få tilgang til denne informasjonen på studiestedet. Hvis studien krever overvåking på stedet, underlagt lokale lover og forskrifter, vil sponsorrepresentanter også få tilgang til den primære datakilden på studiestedet (se avsnitt 6.4). Data som kan identifisere pasienten direkte vil ikke bli samlet inn i "studiedatabasen".

5.4 Kvalitetskontroll Makt/prøvestørrelse Representanter for BMS og/eller dets delegater må ha tillatelse til å besøke alle studiestedene for å vurdere datakvaliteten og studieintegriteten. På stedet vil de gjennomgå studiefiler og, hvis det er tillatt av lokale lover og forskrifter, medisinske pasientdiagrammer for å sammenligne dem med kildedokumenter, diskutere gjennomføringen av studien med etterforskeren og verifisere at fasilitetene forblir akseptable.

I tillegg kan studien bli evaluert av BMS internrevisorer og offentlige inspektører som må få tilgang til CRF, kildedokumenter, andre studiefiler og studiefasiliteter. BMS revisjonsrapporter vil bli holdt konfidensielt.

Etterforskeren må varsle BMS umiddelbart om eventuelle inspeksjoner planlagt av regulatoriske myndigheter, og umiddelbart sende kopier av inspeksjonsrapporter til BMS.

5.5 Databaseoppbevaring og arkivering av studiedokumenter Utforskeren må oppbevare alle studiedokumenter og kildedokumenter i den maksimale perioden som kreves av gjeldende forskrifter og retningslinjer, eller institusjonsprosedyrer, eller i perioden spesifisert av sponsor, avhengig av hva som er lengst. Utforskeren må kontakte BMS før de ødelegger eventuelle poster knyttet til studien. Plassering av database og støttedokumentasjon vil bli skissert i den endelige observasjonsstudierapporten.

6 RAPPORTERING AV BIVIRKNINGER INSTITUSJONEN/hovedetterforskeren må varsle BMS med relaterte og ikke-relaterte alvorlige bivirkninger (SAE) og/eller graviditeter innen 24 timer etter at de ble oppmerksomme på hendelsen.

Etterforskeren må varsle BMS om de relaterte og ikke-relaterte ikke-alvorlige bivirkningene innen 7 dager etter at han ble oppmerksom på hendelsen.

Alle uønskede hendelser og/eller alvorlige uønskede hendelser må rapporteres til:

Bristol-Myers Squibb Company Global Pharmacovigilance FAX-nummer: 609-818-3804 eller e-post: WorldWide.Safety@bms.com

UNDERSØKEREN må varsle BMS med alle uønskede hendelser samlet i den endelige studierapporten (FSR).