Un programme national de soutien épidémiologique et éducatif pour améliorer l'observance du traitement chez les patients atteints du VHB (Help-B)

Numéro de protocole : AI463-972 Date : 23 octobre 2013 Ver : 2 Protocole d'étude observationnelle AI463-972 - Aide-B

Une étude épidémiologique non interventionnelle à l'échelle nationale évaluant un programme de soutien éducatif pour améliorer l'observance du traitement chez les patients atteints d'infection par le virus de l'hépatite B

le professeur Eli Zuckerman ; le Dr Yoram Menachem ; Pr Rifat Safadi ; Pr Assy Nimer; Dr Rawi Hazzan; Dr Michal Carmiel

Traitement du VHB chronique Les objectifs du traitement du VHB sont d'améliorer les taux spontanés de rémission soutenue de la maladie (tels que définis par les taux de séroconversion HBeAg et HBsAg à long terme hors traitement), réduisant ainsi le risque de progression de la maladie, avec des améliorations de la qualité qui en résultent. de la vie et la réduction des dépenses de santé. Sept médicaments sont actuellement approuvés aux États-Unis et/ou dans l'UE pour le traitement de l'HCB chez les patients atteints d'AgHBe positif et négatif. Ils se répartissent en 2 classes : les antiviraux/immunomodulateurs (IFNα et pegIFNα-2a) et les analogues nucléos(t)idiques antiviraux (NUC).

Les directives de traitement de l'EASL et de l'AASLD (2009) recommandent que le traitement contre le VHB puisse être initié avec n'importe lequel des agents actuellement approuvés, mais que l'IFNα (standard ou pégylé), le ténofovir (TDF) ou l'entécavir (ETV) soient les options de première intention préférées pour le traitement des Patients atteints de CHB avec une maladie HBeAg-positive et HBeAg-négative.

Une mauvaise observance thérapeutique est un défi complexe pour les médecins traitant des patients atteints de maladies chroniques. Dans la pratique clinique, les taux d'observance sont en moyenne de 50 %, la chute la plus spectaculaire après les 6 premiers mois de traitement. Les lignes directrices sur la thérapie CHB soulignent la nécessité d'une observance optimale, avec un risque d'émergence de souches virales résistantes si le virus a des vacances sans médicament. Par exemple, une résistance aux antiviraux a été rapportée chez jusqu'à 70 % des patients après 4 ans de Lamivudine, 29 % après 5 ans d'Adéfovir dipivoxil et 1 % après 4 ans d'Entécavir monohydraté. Le nombre d'omissions de dose qui peuvent conduire à cela est variable, mais toute omission pose un risque potentiel de percée de la réplication virale. Bien que les données sur l'HCB fassent défaut, il ressort de la littérature sur le VIH qu'une adhésion quasi parfaite (> 95 % de taux d'adhésion) est nécessaire pour atteindre une charge virale non détectable et éviter l'émergence de souches résistantes. Par conséquent, dans le cadre clinique de la thérapie CHB, l'objectif d'observance reste de 100 %.

Contrairement à d'autres maladies chroniques, le potentiel de réplication virale rapide et les taux de mutation du virus de l'hépatite B nécessitent des niveaux d'observance très élevés pour atteindre et maintenir la suppression virologique. Une adhésion sous-optimale risque d'exacerber une maladie hépatique existante, qui peut mettre la vie en danger, en particulier chez les patients atteints de cirrhose avancée. En outre, cela peut conduire au développement de souches résistantes aux médicaments, limiter les options thérapeutiques et poser en outre des risques pour la santé publique de transmission de souches virales résistantes aux médicaments à des personnes non immunisées dans la communauté, ou à ceux dont la vaccination antérieure est n'est plus protecteur. Compte tenu du fardeau mondial de la maladie, la transmission généralisée de souches résistantes aux médicaments peut avoir des conséquences graves et de grande envergure.

1.1 Justification de l'étude Le non-respect du traitement est un problème bien connu dans de nombreux domaines thérapeutiques. Dans le cas de l'hépatite C, la revue de la littérature montre que l'observance dans la vie réelle peut atteindre 65 %, avec la plupart des abandons au cours des 3 premiers mois, principalement en raison d'effets secondaires mineurs. Dans l'hépatite B, les études d'adhésion rapportées montrent une adhésion de 50 % à 80 %, avec une moyenne d'environ 65 %. La plupart des abandons surviennent au cours des 6 premiers mois de traitement. On pense que le non-respect du traitement contribue non seulement à la détérioration du foie, mais également à l'émergence d'une résistance virale.

Les études sur le soutien à l'observance montrent une amélioration moyenne d'environ 10 % à 15 % au mieux. Les méthodes évaluées sont :

• Éducation du patient
• Autonomisation des patients
• Rappels SMS
• Piluliers avec rappels électroniques

L'absence de symptômes ainsi que la chronicité du traitement, la charge financière et le manque d'éducation du patient - sont reconnus comme des facteurs importants de non-observance.

L'abondance de nouveaux médicaments pour l'hépatite virale, la prévalence élevée de la maladie et la relation étroite entre un traitement efficace et les résultats cliniques - créent un besoin évident non seulement de fournir un traitement, mais également d'un système de soutien efficace visant à soutenir l'observance des patients.

1.2 Question de recherche Nous nous attendons à ce qu'un système de soutien continu aux patients contribue à l'augmentation de l'observance. Le soutien doit être fourni par les professionnels de santé, être continu et fournir des rappels, une formation médicale et un contact direct entre les patients et les professionnels de santé.

Par conséquent, l'hypothèse d'étude est la suivante :

• Un soutien à l'observance continu de 6 mois augmentera les taux d'observance pour les patients atteints d'hépatite B
• L'augmentation du taux d'adhésion sera d'au moins 20 %.

• Des contacts téléphoniques hebdomadaires directs apporteront une amélioration majeure. Les rappels quotidiens des applications pour téléphones intelligents y contribueront également et il est nécessaire d'évaluer sa contribution relative.

  2 OBJECTIFS 2.1 Objectifs principaux Amélioration d'au moins 20 % des taux d'observance chez les patients atteints d'hépatite B nouvellement traités. Le taux d'observance sera défini comme le pourcentage de jours pendant lesquels les patients ont pris leurs médicaments contre le virus de l'hépatite B pendant le traitement à l'étude et le nombre de doses manquées.

2.2 Objectifs secondaires

La différence d'amélioration de l'observance entre 3 types d'aide à l'observance :

1. Appel téléphonique hebdomadaire + rappels SMS quotidiens.
2. Appels téléphoniques hebdomadaires.
3. Rappels quotidiens par SMS.
4. Contrôle - pas de support d'adhérence

3 CONCEPTION DE L'ÉTUDE 3.1 Aperçu de la conception de l'étude Il s'agit d'une étude épidémiologique non interventionnelle menée dans la communauté. Les étudiants en médecine (ci-après "Supporters"), inscrits en terminale (4ème ou 5ème année) recevront une formation sur le Programme de Soutien Pédagogique. Dans le cas où tous les postes vacants ne peuvent pas être pourvus par des étudiants en médecine appropriés, des étudiants en soins infirmiers de dernière année seront approchés. Chaque supporter soutiendra un maximum de 10 patients recrutés simultanément. Tous les 5 supporters se présenteront à une infirmière. Toutes les 2 infirmières se rapporteront à un hépatologue (ci-après « enquêteur »). Dans l'ensemble, chaque hépatologue recrutera un maximum de 100 patients.

Au cours de la phase de pré-étude, les patients éligibles, qui se voient prescrire un traitement contre le VHB avec l'entécavir par leur investigateur respectif, seront informés du programme de soutien. Les patients intéressés recevront un ICF pour signature. Lors de la signature, l'investigateur recruteur randomisera le patient nouvellement recruté dans l'un des quatre groupes d'étude.

La randomisation sera assurée par le système informatisé du CHS (moteur de randomisation).

Les patients des groupes pris en charge (groupes 1 ; 2 et 3) doivent subir la procédure décrite ci-dessous :

Lors du recrutement, le patient sera présenté à l'infirmier, qui nommera un accompagnateur au patient, installera l'application de rappel sur smartphone (aux groupes concernés - Groupe 1 et Groupe 3) et expliquera le format d'accompagnement selon le groupe de patients :

Groupe 1:

Recevoir des appels téléphoniques hebdomadaires de leurs supporters qui surveilleront l'observance du traitement contre le VHB et les événements indésirables, répondront aux questions des patients, suggéreront des remèdes possibles aux plaintes de base des patients (par définition et qualification en formation), transmettront les questions et/ou plaintes plus complexes à infirmière respective et référer les patients aux médecins pour un traitement ultérieur, si nécessaire. L'accompagnateur enregistrera les données sur un formulaire de suivi du patient et fera rapport, sur une base mensuelle, à l'infirmière concernée. De plus, les patients de ce groupe installeront l'application de rappel sur leur téléphone intelligent et se verront rappeler quotidiennement, par l'application, de prendre leurs médicaments.

Groupe 2 :

Recevoir des appels téléphoniques hebdomadaires de leurs Supporters qui surveilleront l'observance du traitement contre le VHB et les événements indésirables, répondront aux questions des patients, suggéreront des remèdes possibles aux plaintes de base des patients (par définition et qualification en formation), transmettront les questions et/ou plaintes plus complexes à infirmière respective et référer les patients aux médecins pour un traitement ultérieur, si nécessaire. L'accompagnateur enregistrera les données sur un formulaire de suivi du patient et fera rapport, sur une base mensuelle, à l'infirmière concernée.

Groupe 3 :

Les patients de ce groupe installeront l'application de rappel sur leur smartphone et se verront rappeler quotidiennement, par l'application, de prendre leurs médicaments.

Groupe 4 :

Les patients du 4e groupe (groupe témoin) poursuivront le SOC sans autre soutien.

Chaque mois, les patients recevront une lettre de leurs Investigateurs respectifs, résumant leur statut d'étude au cours du mois précédent (Annexe A). Chaque trimestre (3 mois), chaque infirmière rendra compte des progrès de l'étude à l'investigateur responsable et planifiera un rendez-vous de suivi pour le patient avec l'investigateur. Le patient apportera les boîtes de pilules au rendez-vous de suivi pour le comptage.

À la fin de la phase d'accompagnement, les patients poursuivront le traitement du VHB selon les soins standards et les instructions de leur médecin. Pendant la phase de suivi, tous les groupes seront traités comme des patients du groupe 4.

3.2 Population étudiée

Environ 250 patients naïfs atteints d'hépatite B devraient participer à l'étude et seront divisés en 4 groupes d'étude :

Groupe 1 : 63 pts recevant des contacts téléphoniques hebdomadaires et des SMS quotidiens pendant 6 mois.

Groupe 2 : 63 patients recevant des contacts téléphoniques hebdomadaires pendant 6 mois. Groupe 3 : 63 patients recevant des SMS quotidiennement pendant 6 mois. Groupe 4 : 63 patients ne recevant aucun soutien à l'observance.

3.2.1 Critères d'inclusion

• Patient adulte masculin et féminin (> 18 ans).
• Traitement prescrit par l'entécavir pour le VHB
• Doit avoir accès à un smartphone.
• Consentement éclairé écrit.

3.2.2 Critères d'exclusion

• Patients atteints d'hépatite C, d'hépatite D ou co-infectés par le VIH.
• Patients co-infectés qui ont besoin de médicaments supplémentaires.
• Patients ayant déjà subi une transplantation hépatique
• Patients insuffisants rénaux nécessitant une dialyse
• Patients immunodéprimés recevant une prophylaxie antivirale contre le VHB
• Patientes enceintes.
• Incapacité ou refus de fournir un consentement éclairé ou de se conformer aux exigences de l'étude.
• Participation parallèle à un autre essai clinique.
• Les patients qui ne peuvent pas prendre leurs médicaments de façon autonome.

3.3 Source des données/processus de collecte des données

L'adhésion au traitement sera évaluée par 3 méthodes :

1. Documentations hebdomadaires des supporters.
2. Comptage des pilules - Les patients seront invités à apporter les boîtes aux visites de suivi trimestrielles avec l'hépatologue.
3. Les médicaments distribuent les données des pharmacies - tous les 3 mois.

L'évaluation de la sécurité sera complétée par :

1. Documentations hebdomadaires des supporters.
2. Documentation par les hépatologues traitants, lors des visites en cours. 3.4 Définitions des variables de l'étude L'observance sera quantifiée en pourcentage et sera calculée comme le pourcentage de jours pendant lesquels le patient a pris le médicament prescrit sur le nombre de jours pendant lesquels le patient a reçu l'instruction de prendre le médicament sur ordonnance.

3.4.1 Variables des résultats/résultats finaux

Critère principal :

Le taux d'observance sera défini comme le pourcentage de jours pendant lesquels les patients ont pris leurs médicaments contre le virus de l'hépatite B pendant le traitement de l'étude et le nombre de doses manquées. L'adhésion sera mesurée comme une combinaison de :

1. Remise des médicaments à la pharmacie (tous les mois)
2. Auto-déclaration par le patient (chaque semaine)
3. Les pilules comptent (tous les 3 mois)

Un répondeur sera défini comme un patient avec au moins 80 % d'observance du traitement médicamenteux.

Critère secondaire :

La différence d'amélioration de l'adhérence entre 3 types d'aide à l'adhérence

1. Appel téléphonique hebdomadaire + rappel d'application quotidien
2. Appel téléphonique hebdomadaire
3. Rappel d'application quotidien

4 ANALYSE STATISTIQUE 4.1 Méthodes d'analyse statistique Toutes les variables mesurées et les paramètres dérivés seront répertoriés individuellement et, le cas échéant, tabulés par des statistiques descriptives.

Pour les variables catégorielles, des tableaux récapitulatifs seront fournis indiquant la taille de l'échantillon, la fréquence absolue et relative et l'IC à 95 % (intervalle de confiance) pour les proportions par groupe d'étude.

Pour les variables continues, des tableaux récapitulatifs seront fournis indiquant la taille de l'échantillon, la moyenne arithmétique, l'écart type, le coefficient de variation (le cas échéant), la médiane, le minimum et le maximum, les centiles et l'IC à 95 % (intervalle de confiance) par groupe d'étude pour les moyennes des variables.

4.1.1 Les répondeurs objectifs primaires seront définis comme des patients avec au moins 80 % d'observance du traitement médicamenteux. Un intervalle de confiance à 95 % (IC à 95 %) sera calculé pour le taux de répondeurs par bras d'étude (bras 1, 2 et 3).

4.1.2 Objectifs secondaires Le test du chi carré ou le test exact de Fisher (selon le cas) seront appliqués pour tester la signification statistique de la différence de taux de répondeurs entre les bras d'étude 1 (appel téléphonique hebdomadaire + rappel d'application quotidien), 2 (appel téléphonique hebdomadaire) et 3 (rappel d'application quotidien) vs groupe 4 (pas de support).

L'effet de l'appel téléphonique sera testé en comparant les groupes 1+2 aux groupes 3+4.

L'effet des SMS quotidiens sera testé en comparant les groupes 1+3 au groupe 2+4. Le modèle de régression logistique sera appliqué pour tester la signification statistique de la différence de taux de répondeurs entre les bras d'étude 1, 2 et 3 par rapport au groupe 4 et entre les groupes actifs avec ajustement aux facteurs de confusion suspectés liés au résultat de l'étude qui seront trouvés différents entre les bras.

La régression logistique sera appliquée pour analyser l'effet des appels téléphoniques et des SMS quotidiens (comme décrit ci-dessus) avec ajustement aux facteurs de confusion suspectés.

Tous les tests seront bilatéraux et une valeur p de 5 % ou moins sera considérée comme statistiquement significative.

Les données seront analysées à l'aide de SAS ® version 9.1 (SAS Institute, Cary North Carolina).

4.2 Puissance/Taille de l'échantillon Rationnel pour le calcul de la taille de l'échantillon Le calcul de la taille de l'échantillon est basé sur la démonstration d'une différence d'au moins 21 % dans le taux de réponse dans la comparaison entre les bras 1, 2 et 3 de l'étude par rapport au groupe 4. Cette différence reflète un rapport de cotes de 0,23 avec une signification statistique de 5 % avec une puissance statistique de 80 % lorsque la taille de l'échantillon est de 252, 63 dans chaque bras de l'étude.

Justification de la taille de l'échantillon Un test du chi carré corrigé pour la continuité de deux groupes avec un niveau de signification bilatéral de 0,050 aura une puissance de 80 % pour détecter la différence entre une proportion du groupe 1 et une proportion du groupe 2 (rapport de cotes de 0,231) lorsque la taille de l'échantillon dans chaque groupe est de 64.

Référence : conseiller nQuery 2.1

5 CONDUITE DE L'ÉTUDE Cette étude sera menée conformément aux directives de la Société internationale de pharmacoépidémiologie (ISPE) pour les bonnes pratiques de pharmacoépidémiologie (BPP) et aux exigences réglementaires applicables.

5.1 Examen du comité d'éthique et consentement éclairé

5.1.1 Examen du comité d'éthique L'investigateur doit s'assurer que les approbations requises des comités d'éthique, des comités d'examen indépendants, des autorités réglementaires et/ou d'autres organes de gouvernance locaux sont obtenues avant le début de l'étude sur le site.

5.1.2 Consentement éclairé Conformément aux réglementations locales, les sujets doivent fournir un consentement écrit ou oral avant de s'inscrire à l'étude. Les investigateurs doivent s'assurer que les patients, ou, dans les situations où le consentement ne peut être donné par les patients, leurs représentants légalement acceptables, sont clairement et pleinement informés du but de l'étude, des risques potentiels, des droits et responsabilités du patient lors de sa participation à cette étude. Si les réglementations locales n'exigent pas qu'un document de consentement éclairé soit signé par le patient, le personnel du site doit documenter les éléments clés du processus de consentement éclairé dans le dossier du patient.

Cette étude ne nécessite pas l'obtention du consentement éclairé des patients.

5.2 Responsabilités au sein de l'étude L'étude doit être menée comme décrit dans le présent protocole approuvé. Toutes les révisions du protocole doivent être discutées avec et être préparées par BMS.

5.3 Confidentialité des données de l'étude La confidentialité des dossiers qui pourraient identifier les patients dans la base de données doit être protégée, en respectant les règles de vie privée et de confidentialité conformément à la ou aux exigences réglementaires applicables.

Aux fins de protection de l'identité d'un patient, un code unique sera attribué à chaque patient, tel qu'une série de chiffres et/ou de lettres (par exemple, CA180330-0001-00001). Les données enregistrées avec le code attribué au patient sont appelées "données codées par clé". Les données d'étude codées seront gérées par le promoteur et/ou ses délégués dans une base de données électronique spécifique à l'étude (la « base de données de l'étude »). Seul l'investigateur et le personnel du site ont accès au lien entre le code attribué au patient et l'identité du patient. Cependant, en cas d'audit ou d'inspection, sous réserve des lois et réglementations locales, les responsables gouvernementaux, les représentants de l'IRB/EC et les représentants du sponsor peuvent accéder à ces informations sur le site de l'étude. Si l'étude nécessite une surveillance sur site, sous réserve des lois et réglementations locales, les représentants du sponsor accéderont également à la principale source de données sur le site de l'étude (voir section 6.4). Les données permettant d'identifier directement le patient ne seront pas collectées dans la "base de données de l'étude".

5.4 Puissance du contrôle de la qualité/taille de l'échantillon Les représentants de BMS et/ou ses délégués doivent être autorisés à visiter tous les sites d'étude pour évaluer la qualité des données et l'intégrité de l'étude. Sur place, ils examineront les dossiers d'étude et, si les lois et réglementations locales l'autorisent, les dossiers médicaux des patients pour les comparer aux documents sources, discuteront de la conduite de l'étude avec l'investigateur et vérifieront que les installations restent acceptables.

En outre, l'étude peut être évaluée par les auditeurs internes de BMS et les inspecteurs du gouvernement qui doivent être autorisés à accéder aux CRF, aux documents sources, aux autres dossiers d'étude et aux installations d'étude. Les rapports d'audit BMS resteront confidentiels.

L'enquêteur doit aviser rapidement BMS de toute inspection prévue par les autorités réglementaires et transmettre rapidement des copies des rapports d'inspection à BMS.

5.5 Conservation de la base de données et archivage des documents de l'étude L'investigateur doit conserver tous les dossiers de l'étude et les documents sources pendant la période maximale requise par les réglementations et directives applicables, ou les procédures de l'établissement, ou pendant la période spécifiée par le promoteur, selon la période la plus longue. L'investigateur doit contacter BMS avant de détruire tout dossier associé à l'étude. L'emplacement de la base de données et la documentation à l'appui seront indiqués dans le rapport final de l'étude d'observation.

6 SIGNALEMENT DES ÉVÉNEMENTS INDÉSIRABLES L'ÉTABLISSEMENT/CHERCHEUR PRINCIPAL doit informer BMS des événements indésirables graves (EIG) et/ou des grossesses liés et non liés dans les 24 heures suivant la prise de connaissance de l'événement.

L'ENQUÊTEUR doit informer BMS des événements indésirables non graves liés et non liés dans les 7 jours suivant la prise de connaissance de l'événement.

Tous les événements indésirables et/ou événements indésirables graves doivent être signalés à :

Bristol-Myers Squibb Company Global Pharmacovigilance Numéro de fax : 609-818-3804 ou e-mail : WorldWide.Safety@bms.com

L'INVESTIGATEUR doit informer BMS de tous les événements indésirables dans le rapport d'étude final (FSR).