Ein landesweites epidemiologisches, pädagogisches Unterstützungsprogramm zur Verbesserung der Therapietreue bei Patienten mit HBV (Help-B)

Protokollnummer: AI463-972 Datum: 23.10.2013 Ver: 2 Beobachtungsstudienprotokoll AI463-972 – Hilfe-B

Eine landesweite epidemiologische, nicht-interventionelle Studie zur Bewertung eines pädagogischen Unterstützungsprogramms zur Verbesserung der Therapietreue bei Patienten mit einer Hepatitis-B-Virusinfektion

Prof. Eli Zuckerman; Dr. Yoram Menachem; Prof. Rifat Safadi; Prof. Assy Nimer; Dr. Rawi Hazzan; Dr. Michal Carmiel

Behandlung von chronischem HBV Die Ziele der HBV-Therapie bestehen darin, die spontanen Raten einer anhaltenden Krankheitsremission (definiert durch die langfristigen HBeAg- und HBsAg-Serokonversionsraten nach der Behandlung) zu verbessern und dadurch das Risiko des Fortschreitens der Krankheit zu verringern, was zu Qualitätsverbesserungen führt des Lebens und Reduzierung der Gesundheitskosten. Derzeit sind in den USA und/oder der EU sieben Medikamente zur Behandlung von CHB bei Patienten mit HBeAg-positiver und -negativer Erkrankung zugelassen. Sie lassen sich in zwei Klassen einteilen: antivirale/Immunmodulatoren (IFNα und pegIFNα-2a) und antivirale Nukleotidanaloga (NUCs).

Die EASL- und AASLD-Behandlungsrichtlinien (2009) empfehlen, dass die HBV-Therapie mit jedem der derzeit zugelassenen Wirkstoffe begonnen werden kann, dass jedoch IFNα (Standard oder pegyliert), Tenofovir (TDF) oder Entecavir (ETV) die bevorzugten Erstlinienoptionen für die Behandlung sind CHB-Patienten mit HBeAg-positiver und HBeAg-negativer Erkrankung.

Eine mangelnde Therapietreue ist für Ärzte, die Patienten mit chronischen Erkrankungen behandeln, eine komplexe Herausforderung. In der klinischen Praxis liegt die Adhärenzrate im Durchschnitt bei 50 % und sinkt am stärksten nach den ersten 6 Monaten der Behandlung. Leitlinien zur CHB-Therapie betonen die Notwendigkeit einer optimalen Therapietreue, wobei das Risiko besteht, dass resistente Virusstämme entstehen, wenn das Virus einen medikamentenfreien Urlaub hat. Beispielsweise wurde bei bis zu 70 % der Patienten nach 4-jähriger Behandlung mit Lamivudin, bei 29 % nach 5-jähriger Behandlung mit Adefovirdipivoxil und bei 1 % nach 4-jähriger Behandlung mit Entecavir-Monohydrat über eine antivirale Resistenz berichtet. Die Anzahl der Dosisauslassungen, die dazu führen können, ist unterschiedlich, aber jede Auslassung birgt das potenzielle Risiko eines Durchbruchs der Virusreplikation. Obwohl Daten für CHB fehlen, geht aus der HIV-Literatur hervor, dass eine nahezu perfekte Adhärenz (> 95 % Adhärenzraten) erforderlich ist, um eine nicht nachweisbare Viruslast zu erreichen und die Entstehung resistenter Stämme zu verhindern. Daher bleibt im klinischen Umfeld der CHB-Therapie das Ziel einer Adhärenz von 100 % bestehen.

Im Gegensatz zu anderen chronischen Erkrankungen erfordern das schnelle Virusreplikationspotenzial und die Mutationsraten des Hepatitis-B-Virus ein sehr hohes Maß an Adhärenz, um eine virologische Unterdrückung zu erreichen und aufrechtzuerhalten. Eine suboptimale Adhärenz birgt das Risiko einer Verschlimmerung bestehender Lebererkrankungen, die insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose lebensbedrohlich sein können. Darüber hinaus kann es zur Entwicklung arzneimittelresistenter Stämme führen, was die therapeutischen Möglichkeiten einschränkt, und birgt darüber hinaus das Risiko für die öffentliche Gesundheit, dass arzneimittelresistente Virusstämme auf nichtimmune Personen in der Gemeinschaft oder auf Personen übertragen werden, die zuvor geimpft wurden nicht mehr schützend. Angesichts der globalen Belastung durch die Krankheit kann die weit verbreitete Übertragung arzneimittelresistenter Stämme schwerwiegende und weitreichende Folgen haben.

1.1 Begründung der Studie Die mangelnde Therapietreue ist in vielen Therapiebereichen ein bekanntes Problem. Bei Hepatitis C zeigt eine Literaturrecherche, dass die Therapietreue im wirklichen Leben 65 % erreichen kann, wobei die meisten Studienabbrüche in den ersten drei Monaten stattfinden, hauptsächlich aufgrund geringfügiger Nebenwirkungen. Bei Hep B zeigen berichtete Adhärenzstudien eine Adhärenz von 50–80 %, mit einem Durchschnitt von ~65 %. Die meisten Abbrecher treten in den ersten 6 Monaten der Behandlung auf. Es wird angenommen, dass die Nichteinhaltung der Behandlung nicht nur zur Verschlechterung der Leberfunktion, sondern auch zur Entstehung einer Virusresistenz beiträgt.

Studien zur Adhärenzunterstützung zeigen eine durchschnittliche Verbesserung von bestenfalls etwa 10–15 %. Bewertete Methoden sind:

• Patientenaufklärung
• Stärkung der Patienten
• SMS-Erinnerungen
• Pillendosen mit elektronischer Erinnerung

Das Fehlen von Symptomen sowie die Chronizität der Behandlung, die finanzielle Belastung und die mangelnde Aufklärung des Patienten gelten als wichtige Faktoren für die Nichteinhaltung.

Die Fülle an neuen Medikamenten gegen Virushepatitis, die hohe Krankheitsprävalenz und der enge Zusammenhang zwischen wirksamer Behandlung und klinischen Ergebnissen – schaffen einen klaren Bedarf nicht nur an der Bereitstellung von Behandlungen, sondern auch an einem effizienten Unterstützungssystem, das darauf abzielt, die Therapietreue der Patienten zu unterstützen.

1.2 Forschungsfrage Wir gehen davon aus, dass ein kontinuierliches Patientenunterstützungssystem zur Steigerung der Therapietreue beitragen wird. Die Unterstützung sollte von HCPs bereitgestellt werden, kontinuierlich erfolgen und Erinnerungen, medizinische Aufklärung und direkten Kontakt zwischen Patienten und HCPs bieten.

Daher lautet die Studienhypothese:

• Eine fortlaufende 6-monatige Adhärenzunterstützung wird die Adhärenzraten für Hep-B-Patienten erhöhen
• Die Steigerung der Adhärenzrate wird mindestens 20 % betragen.

• Direkte wöchentliche Telefonkontakte werden zu einer erheblichen Verbesserung beitragen. Tägliche Erinnerungen von Smartphone-Anwendungen tragen ebenfalls dazu bei, und es muss der relative Beitrag bewertet werden.

  2 ZIELE 2.1 Hauptziele Mindestens 20 % Verbesserung der Adhärenzraten bei neu behandelten Hep-B-Patienten. Die Adhärenzrate wird als Prozentsatz der Tage definiert, an denen die Patienten während der Studienbehandlung ihre Hepatitis-B-Virus-Medikamente eingenommen haben, sowie als Anzahl der versäumten Dosen.

2.2 Sekundäre Ziele

Der Unterschied in der Adhärenzverbesserung zwischen drei Arten der Adhärenzunterstützung:

1. Wöchentlicher Telefonanruf + tägliche SMS-Erinnerungen.
2. Wöchentliche Telefonate.
3. Tägliche SMS-Erinnerungen.
4. Kontrolle – keine Adhärenzunterstützung

3 STUDIENDESIGN 3.1 Überblick über das Studiendesign Dies ist eine epidemiologische, nicht-interventionelle Studie, die in der Community durchgeführt wird. Medizinstudenten (im Folgenden „Unterstützer“), die die Abschlussjahre (4. oder 5. Jahr) besuchen, erhalten eine Schulung zum Bildungsunterstützungsprogramm. Sollten nicht alle offenen Stellen mit geeigneten Medizinstudierenden besetzt werden können, werden Studierende der Oberstufenpflege angesprochen. Jeder Unterstützer unterstützt maximal 10 rekrutierte Patienten gleichzeitig. Jeder 5. Unterstützer meldet sich bei einer Krankenschwester. Jede zweite Krankenschwester meldet sich bei einem Hepatologen (im Folgenden „Untersucher“). Insgesamt soll jeder Hepatologe maximal 100 Patienten rekrutieren.

Während der Vorstudienphase werden geeignete Patienten, denen von ihrem jeweiligen Prüfarzt eine HBV-Behandlung mit Entecavir verschrieben wurde, über das Unterstützungsprogramm informiert. Interessierte Patienten erhalten ICF zur Unterschrift. Nach der Unterschrift wird der rekrutierende Prüfer den neu rekrutierten Patienten randomisiert einer der vier Studiengruppen zuordnen.

Die Randomisierung erfolgt durch das computergestützte CHS-System (Randomisierungs-Engine).

Patienten in den unterstützten Gruppen (Gruppen 1; 2 und 3) müssen sich dem hier beschriebenen Verfahren unterziehen:

Bei der Rekrutierung wird der Patient der Krankenschwester vorgestellt, die einen Unterstützer für den Patienten ernennt, die Smartphone-Erinnerungsanwendung installiert (für relevante Gruppen – Gruppe 1 und Gruppe 3) und das Unterstützungsformat entsprechend der Patientengruppe erklärt:

Gruppe 1:

Erhalten Sie wöchentliche Telefonanrufe von ihren Unterstützern, die die Einhaltung der HBV-Behandlung und unerwünschte Ereignisse überwachen, auf die Fragen der Patienten antworten, mögliche Abhilfemaßnahmen für die grundlegenden Beschwerden der Patienten vorschlagen (gemäß Definition und Qualifikation in der Schulung) und komplexere Fragen und/oder Beschwerden weiterleiten Wenden Sie sich an die jeweilige Krankenschwester und überweisen Sie den Patienten bei Bedarf zur weiteren Behandlung an einen Arzt. Der Unterstützer zeichnet die Daten auf einem Patienten-Follow-up-Formular auf und erstattet monatlich Bericht an die jeweilige Krankenschwester. Darüber hinaus installieren Patienten dieser Gruppe die Erinnerungsanwendung auf ihren Smartphones und werden durch die Anwendung täglich an die Einnahme ihrer Medikamente erinnert.

Gruppe 2:

Erhalten Sie wöchentliche Telefonanrufe von ihren Unterstützern, die die Einhaltung der HBV-Behandlung und unerwünschte Ereignisse überwachen, auf die Fragen der Patienten antworten, mögliche Abhilfemaßnahmen für die grundlegenden Beschwerden der Patienten vorschlagen (gemäß Definition und Qualifikation in der Schulung) und komplexere Fragen und/oder Beschwerden weiterleiten Wenden Sie sich an die jeweilige Krankenschwester und überweisen Sie die Patienten bei Bedarf zur weiteren Behandlung an einen Arzt. Der Unterstützer zeichnet die Daten auf einem Patienten-Follow-up-Formular auf und erstattet monatlich Bericht an die jeweilige Krankenschwester.

Gruppe 3:

Patienten dieser Gruppe installieren die Erinnerungsanwendung auf ihrem Smartphone und werden täglich durch die Anwendung an die Einnahme ihrer Medikamente erinnert.

Gruppe 4:

Patienten der 4. Gruppe (Kontrollgruppe) führen die SOC ohne weitere Unterstützung fort.

Jeden Monat erhalten die Patienten einen Brief von ihren jeweiligen Prüfärzten, in dem ihr Studienstatus im Vormonat zusammengefasst wird (Anhang A). Vierteljährlich (3 Monate) berichtet jede Krankenschwester dem zuständigen Prüfer über den Studienfortschritt und vereinbart einen Nachsorgetermin für den Patienten mit dem Prüfer. Der Patient bringt die Pillendosen zur Zählung zum Folgetermin mit.

Am Ende der Unterstützungsphase setzen die Patienten die HBV-Behandlung gemäß der Standardversorgung und den Anweisungen ihres Arztes fort. Während der Nachbeobachtungsphase werden alle Gruppen als Patienten der Gruppe 4 behandelt.

3.2 Studienpopulation

Es wird erwartet, dass etwa 250 naive Hep-B-Patienten an der Studie teilnehmen und in vier Studienarme aufgeteilt werden:

Gruppe 1: 63 Patienten, die 6 Monate lang wöchentlich Telefonkontakt und tägliche Textnachrichten erhalten.

Gruppe 2: 63 Patienten, die 6 Monate lang wöchentliche Telefonkontakte erhielten. Gruppe 3: 63 Patienten, die 6 Monate lang täglich Textnachrichten erhielten. Gruppe 4: 63 Patienten, die keine Adhärenzunterstützung erhielten.

3.2.1 Einschlusskriterien

• Erwachsener männlicher und weiblicher Patient (> 18 Jahre).
• Verschriebene Behandlung mit Entecavir gegen HBV
• Muss Zugriff auf ein Smartphone haben.
• Schriftliche Einverständniserklärung.

3.2.2 Ausschlusskriterien

• Patienten mit Hepatitis C, Hepatitis D oder HIV-Koinfektion.
• Koinfizierte Patienten, die zusätzliche Medikamente benötigen.
• Patienten mit vorheriger Lebertransplantation
• Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die eine Dialyse benötigen
• Immunsupprimierte Patienten, die eine antivirale HBV-Prophylaxe erhalten
• Schwangere Patienten.
• Unfähigkeit oder Unwilligkeit, eine Einverständniserklärung abzugeben oder die Anforderungen der Studie einzuhalten.
• Parallele Teilnahme an einer weiteren klinischen Studie.
• Patienten, die Medikamente nicht selbstständig einnehmen können.

3.3 Datenquelle/Datenerfassungsprozess

Die Einhaltung der Behandlung wird anhand von drei Methoden beurteilt:

1. Wöchentliche Dokumentationen der Unterstützer.
2. Anzahl der Pillen – Die Patienten werden angewiesen, die Schachteln zu den vierteljährlichen Nachuntersuchungen beim Hepatologen mitzubringen.
3. Arzneimittel geben Daten von Apotheken ab – alle 3 Monate.

Die Sicherheitsbewertung wird durchgeführt von:

1. Wöchentliche Dokumentationen der Unterstützer.
2. Dokumentation durch behandelnde Hepatologen bei laufenden Besuchen. 3.4 Definitionen der Studienvariablen Die Adhärenz wird in Prozent quantifiziert und als Prozentsatz der Tage berechnet, an denen der Patient das verschriebene Medikament eingenommen hat, bezogen auf die Anzahl der Tage, an denen der Patient angewiesen wurde, das Medikament auf Rezept einzunehmen.

3.4.1 Ergebnisse/Endpunktvariablen

Primärer Endpunkt:

Die Adhärenzrate wird als Prozentsatz der Tage definiert, an denen die Patienten während der Studienbehandlung ihre Hepatitis-B-Virus-Medikamente eingenommen haben, und als Anzahl der versäumten Dosen. Die Einhaltung wird als Kombination aus Folgendem gemessen:

1. Arzneimittelabgabe in der Apotheke (monatlich)
2. Selbstbericht des Patienten (jede Woche)
3. Anzahl der Pillen (alle 3 Monate)

Als Responder gilt ein Patient, der die medikamentöse Behandlung zu mindestens 80 % einhält.

Sekundärer Endpunkt:

Der Unterschied in der Adhärenzverbesserung zwischen drei Arten der Adhärenzunterstützung

1. Wöchentlicher Telefonanruf + tägliche Bewerbungserinnerung
2. Wöchentlicher Telefonanruf
3. Tägliche Bewerbungserinnerung

4 STATISTISCHE ANALYSE 4.1 Statistische Analysemethoden Alle gemessenen Variablen und abgeleiteten Parameter werden einzeln aufgelistet und gegebenenfalls durch deskriptive Statistik tabellarisch dargestellt.

Für kategoriale Variablen werden Übersichtstabellen bereitgestellt, die die Stichprobengröße, die absolute und relative Häufigkeit und das 95 %-KI (Konfidenzintervall) für die Anteile nach Studienarm angeben.

Für kontinuierliche Variablen werden zusammenfassende Tabellen bereitgestellt, die Stichprobengröße, arithmetisches Mittel, Standardabweichung, Variationskoeffizient (falls zutreffend), Median, Minimum und Maximum, Perzentile und 95 %-KI (Konfidenzintervall) nach Studienarm für Mittelwerte der Variablen angeben.

4.1.1 Primäre Responder werden als Patienten definiert, die die medikamentöse Behandlung zu mindestens 80 % einhalten. Das 95 %-Konfidenzintervall (95 %-KI) wird für die Rate der Responder pro Studienarm (Arme 1, 2 und 3) berechnet.

4.1.2 Sekundäre Ziele Chi-Quadrat-Test oder Fisher's Exact-Test (je nach Bedarf) werden zum Testen der statistischen Signifikanz des Unterschieds in der Antwortrate zwischen den Studienarmen 1 (wöchentlicher Telefonanruf + tägliche Bewerbungserinnerung), 2 (wöchentlicher Telefonanruf) und angewendet 3 (Tägliche Bewerbungserinnerung) vs. Gruppe 4 (keine Unterstützung).

Die Wirkung von Telefonanrufen wird im Vergleich der Gruppen 1+2 mit den Gruppen 3+4 getestet.

Die Wirkung täglicher SMS wird im Vergleich der Gruppen 1+3 mit der Gruppe 2+4 getestet. Das logistische Regressionsmodell wird zum Testen der statistischen Signifikanz des Unterschieds in der Responderrate zwischen den Studienarmen 1, 2 und 3 im Vergleich zu Gruppe 4 und zwischen den aktiven Gruppen angewendet, mit Anpassung an vermutete Störfaktoren im Zusammenhang mit dem Studienergebnis, die sich unterscheiden werden die Arme.

Die logistische Regression wird zur Analyse der Auswirkungen von Telefonanrufen und täglichen SMS (wie oben beschrieben) unter Anpassung an vermutete Störfaktoren angewendet.

Alle Tests sind zweiseitig und ein p-Wert von 5 % oder weniger wird als statistisch signifikant angesehen.

Die Daten werden mit der SAS® Version 9.1 (SAS Institute, Cary North Carolina) analysiert.

4.2 Power/Stichprobengröße-Rationale für die Berechnung der Stichprobengröße Die Berechnung der Stichprobengröße basiert auf dem Nachweis eines Unterschieds von mindestens 21 % in der Rücklaufquote im Vergleich zwischen den Studienarmen 1, 2 und 3 vs. Gruppe 4. Dieser Unterschied spiegelt ein Odds Ratio von 0,23 mit einer statistischen Signifikanz von 5 % und einer statistischen Aussagekraft von 80 % wider, wenn die Stichprobengröße in jedem Studienarm 252, 63 beträgt.

Begründung der Stichprobengröße Ein kontinuitätskorrigierter Chi-Quadrat-Test für zwei Gruppen mit einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0,050 hat eine Aussagekraft von 80 %, um den Unterschied zwischen einem Anteil der Gruppe 1 und einem Anteil der Gruppe 2 (Odds Ratio von 0,231) zu erkennen, wenn die Stichprobengröße in jedem Fall größer ist Gruppe ist 64.

Referenz: nQuery Advisor 2.1

5 STUDIENDURCHFÜHRUNG Diese Studie wird in Übereinstimmung mit den Richtlinien der International Society for Pharmacoepidemiology (ISPE) für gute Pharmakoepidemiologiepraktiken (GPP) und den geltenden behördlichen Anforderungen durchgeführt.

5.1 Überprüfung durch die Ethikkommission und Einverständniserklärung

5.1.1 Überprüfung durch die Ethikkommission Der Prüfer muss sicherstellen, dass vor Beginn der Studie am Standort die erforderlichen Genehmigungen von Ethikkommissionen, unabhängigen Prüfungsausschüssen, Aufsichtsbehörden und/oder anderen lokalen Verwaltungsbehörden eingeholt werden.

5.1.2 Einverständniserklärung Gemäß den örtlichen Vorschriften sollten die Probanden vor der Aufnahme in die Studie entweder eine schriftliche oder mündliche Einwilligung erteilen. Die Prüfer müssen sicherstellen, dass die Patienten oder – in Situationen, in denen die Einwilligung der Patienten nicht erteilt werden kann – ihre gesetzlich zulässigen Vertreter klar und vollständig über den Zweck der Studie, potenzielle Risiken sowie die Rechte und Pflichten des Patienten bei der Teilnahme an dieser Studie informiert werden. Wenn örtliche Vorschriften die Unterzeichnung einer Einverständniserklärung durch den Patienten nicht vorschreiben, sollte das Personal vor Ort die wichtigsten Elemente des Einverständniserklärungsprozesses in der Patientenakte dokumentieren.

Für diese Studie ist es nicht erforderlich, dass die Patienten ihre Einwilligung nach Aufklärung einholen.

5.2 Verantwortlichkeiten innerhalb der Studie Die Studie wird wie in diesem genehmigten Protokoll beschrieben durchgeführt. Alle Überarbeitungen des Protokolls müssen mit BMS besprochen und vorbereitet werden.

5.3 Vertraulichkeit von Studiendaten Die Vertraulichkeit von Aufzeichnungen, die Patienten in der Datenbank identifizieren könnten, muss unter Einhaltung der Datenschutz- und Vertraulichkeitsregeln gemäß den geltenden gesetzlichen Anforderungen geschützt werden.

Um die Identität eines Patienten zu schützen, wird jedem Patienten ein eindeutiger Code zugewiesen, beispielsweise eine Reihe von Zahlen und/oder Buchstaben (z. B. CA180330-0001-00001). Die Daten, die mit dem dem Patienten zugewiesenen Code aufgezeichnet werden, werden als „schlüsselcodierte Daten“ bezeichnet. Schlüsselcodierte Studiendaten werden vom Sponsor und/oder seinen Beauftragten in einer studienspezifischen elektronischen Datenbank (der „Studiendatenbank“) verwaltet. Nur der Prüfer und das Personal vor Ort haben Zugriff auf die Verbindung zwischen dem dem Patienten zugewiesenen Code und der Identität des Patienten. Im Falle einer Prüfung oder Inspektion können Regierungsbeamte, IRB/EC-Vertreter und Sponsorvertreter jedoch vorbehaltlich der örtlichen Gesetze und Vorschriften am Studienort auf diese Informationen zugreifen. Wenn die Studie eine Vor-Ort-Überwachung erfordert, greifen Sponsorvertreter vorbehaltlich lokaler Gesetze und Vorschriften auch auf die primäre Datenquelle am Studienort zu (siehe Abschnitt 6.4). Daten, die den Patienten direkt identifizieren könnten, werden nicht in der „Studiendatenbank“ erfasst.

5.4 Qualitätskontrollstärke/Stichprobengröße Vertretern von BMS und/oder seinen Delegierten muss gestattet werden, alle Studienstandorte zu besuchen, um die Datenqualität und Studienintegrität zu beurteilen. Vor Ort überprüfen sie die Studienakten und, sofern die örtlichen Gesetze und Vorschriften dies zulassen, auch die Krankenakten der Patienten, um sie mit den Quelldokumenten zu vergleichen, besprechen die Durchführung der Studie mit dem Prüfer und überprüfen, ob die Einrichtungen weiterhin akzeptabel sind.

Darüber hinaus kann die Studie von BMS-internen Prüfern und Regierungsinspektoren bewertet werden, denen Zugang zu CRFs, Quelldokumenten, anderen Studiendateien und Studieneinrichtungen gewährt werden muss. BMS-Prüfungsberichte werden vertraulich behandelt.

Der Prüfer muss BMS unverzüglich über alle von den Aufsichtsbehörden geplanten Inspektionen informieren und Kopien der Inspektionsberichte unverzüglich an BMS weiterleiten.

5.5 Datenbankaufbewahrung und Archivierung von Studiendokumenten Der Prüfer muss alle Studienunterlagen und Quelldokumente für den maximalen Zeitraum aufbewahren, der durch geltende Vorschriften und Richtlinien oder institutionelle Verfahren erforderlich ist, oder für den vom Sponsor angegebenen Zeitraum, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Der Prüfer muss BMS kontaktieren, bevor er mit der Studie in Zusammenhang stehende Aufzeichnungen vernichtet. Der Standort der Datenbank und der unterstützenden Dokumentation wird im Abschlussbericht der Beobachtungsstudie angegeben.

6 MELDUNG UNERWÜNSCHTER EREIGNISSE Die Einrichtung/der Hauptforscher muss BMS innerhalb von 24 Stunden nach Bekanntwerden des Ereignisses über die damit verbundenen und nicht zusammenhängenden schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAEs) und/oder Schwangerschaften informieren.

Der Prüfer muss BMS innerhalb von 7 Tagen nach Bekanntwerden des Ereignisses über die damit verbundenen und nicht zusammenhängenden, nicht schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse informieren.

Alle unerwünschten Ereignisse und/oder schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse müssen gemeldet werden an:

Bristol-Myers Squibb Company Global Pharmacovigilance FAX-Nummer: 609-818-3804 oder E-Mail: WorldWide.Safety@bms.com

Der Prüfer muss BMS im abschließenden Studienbericht (FSR) über alle unerwünschten Ereignisse in ihrer Gesamtheit informieren.