Общенациональная программа эпидемиологической и образовательной поддержки для улучшения приверженности лечению пациентов с ВГВ (Help-B)

Номер протокола: AI463-972 Дата: 23 октября 2013 г. Версия: 2 Протокол наблюдательного исследования AI463-972 — Help-B

Общенациональное эпидемиологическое неинтервенционное исследование по оценке программы образовательной поддержки для улучшения соблюдения режима лечения у пациентов с вирусной инфекцией гепатита В

профессор Эли Цукерман; доктор Йорам Менахем; профессор Рифат Сафади; профессор Асси Нимер; доктор Рави Хаззан; Доктор Михал Кармиэль

Лечение хронического ВГВ Цели терапии ВГВ заключаются в улучшении спонтанных показателей устойчивой ремиссии заболевания (определяемой долгосрочными показателями сероконверсии HBeAg и HBsAg вне лечения), тем самым снижая риск прогрессирования заболевания с последующим улучшением качества. жизни и сокращения расходов на здравоохранение. В настоящее время в США и/или ЕС одобрено семь препаратов для лечения ХГВ у пациентов с HBeAg-позитивным и -негативным заболеванием. Они делятся на 2 класса: противовирусные/иммуномодуляторы (IFNα и pegIFNα-2a) и противовирусные аналоги нуклеоз(т)идов (NUC).

Руководящие принципы лечения EASL и AASLD (2009 г.) рекомендуют начинать терапию ВГВ любым из одобренных в настоящее время препаратов, но предпочтительными вариантами первой линии для лечения ВГВ являются IFNα (стандартный или пегилированный), тенофовир (TDF) или энтекавир (ETV). Пациенты с ХГВ с HBeAg-положительным и HBeAg-отрицательным заболеванием.

Плохая приверженность терапии является сложной проблемой для врачей, лечащих пациентов с хроническими заболеваниями. В клинической практике уровень приверженности составляет в среднем 50%, наиболее резко снижаясь после первых 6 месяцев лечения. В руководствах по терапии ХГВ подчеркивается необходимость оптимального соблюдения режима лечения с риском появления резистентных вирусных штаммов, если вирус проходит без лекарств. Например, резистентность к противовирусным препаратам была зарегистрирована у 70% пациентов после 4 лет приема ламивудина, у 29% после 5 лет приема адефовира дипивоксила и у 1% после 4 лет приема энтекавира моногидрата. Количество пропусков доз, которые могут привести к этому, варьируется, но любой пропуск представляет потенциальный риск прорыва репликации вируса. Хотя данные по ХГВ отсутствуют, из литературы по ВИЧ очевидно, что для достижения неопределяемой вирусной нагрузки и предотвращения появления резистентных штаммов необходима почти идеальная приверженность (уровень приверженности > 95%). Следовательно, в клинических условиях терапии ХГВ цель приверженности остается 100%.

В отличие от других хронических состояний потенциал быстрой репликации вируса и скорость мутации вируса гепатита В требуют очень высокого уровня приверженности для достижения и поддержания вирусологической супрессии. Неоптимальное соблюдение режима лечения может привести к обострению существующего заболевания печени, которое может быть опасным для жизни, особенно у пациентов с прогрессирующим циррозом. Кроме того, это может привести к развитию лекарственно-устойчивых штаммов, ограничивая терапевтические возможности, и, кроме того, создает риски для общественного здравоохранения, связанные с передачей лекарственно-устойчивых вирусных штаммов неиммунным лицам в сообществе или тем, чья предыдущая вакцинация невозможна. больше не защищает. Учитывая глобальное бремя болезни, широкая передача лекарственно-устойчивых штаммов может иметь серьезные и далеко идущие последствия.

1.1 Обоснование исследования Несоблюдение режима лечения является хорошо известной проблемой во многих терапевтических областях. Обзор литературы показывает, что при гепатите С приверженность лечению в реальной жизни может достигать 65%, при этом большинство случаев прекращения лечения приходится на первые 3 месяца, в основном из-за незначительных побочных эффектов. Согласно опубликованным исследованиям приверженности при гепатите В, приверженность составляет 50-80%, в среднем ~65%. Большинство случаев выбывания приходится на первые 6 месяцев лечения. Считается, что несоблюдение режима лечения способствует не только ухудшению состояния печени, но и формированию резистентности к вирусам.

Исследования по поддержке приверженности показывают среднее улучшение примерно на 10-15% в лучшем случае. Оцениваются следующие методы:

• Обучение пациентов
• Расширение прав и возможностей пациентов
• СМС-напоминания
• Коробки для таблеток с электронными напоминаниями

Отсутствие симптомов наряду с хроническим течением лечения, финансовым бременем и недостаточной информированностью пациентов признаются важными факторами несоблюдения режима лечения.

Обилие новых препаратов для лечения вирусных гепатитов, высокая распространенность заболевания и тесная связь между эффективностью лечения и клиническими исходами создают очевидную потребность не только в обеспечении лечения, но и в эффективной системе поддержки, направленной на поддержание приверженности пациентов.

1.2 Исследовательский вопрос Мы ожидаем, что действующая система поддержки пациентов будет способствовать повышению приверженности лечению. Поддержка должна оказываться медицинскими работниками, быть непрерывной и обеспечивать напоминания, медицинское образование и непосредственный контакт между пациентами и медицинскими работниками.

Таким образом, гипотеза исследования:

• Постоянная поддержка приверженности в течение 6 месяцев повысит показатели приверженности пациентов с гепатитом В.
• Повышение уровня приверженности составит не менее 20%.

• Прямые еженедельные телефонные контакты будут способствовать значительному улучшению. Ежедневные напоминания в приложениях для смартфонов также внесут свой вклад, и необходимо оценить их относительный вклад.

  2 ЗАДАЧИ 2.1 Основные задачи По крайней мере, на 20% улучшить показатели приверженности лечению у недавно пролеченных пациентов с гепатитом В. Уровень приверженности будет определяться как процент дней, в течение которых пациенты принимали лекарства от вируса гепатита В во время исследуемого лечения, и количество пропущенных доз.

2.2 Второстепенные цели

Разница в улучшении приверженности между 3 типами поддержки приверженности:

1. Еженедельный телефонный звонок + ежедневные текстовые напоминания.
2. Еженедельные телефонные звонки.
3. Ежедневные текстовые напоминания.
4. Контроль - нет поддержки приверженности

3 ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ 3.1 Обзор дизайна исследования Это эпидемиологическое неинтервенционное исследование, проводимое среди населения. Студенты-медики (далее «Спонсоры»), посещающие старшие курсы (4-й или 5-й курс), пройдут обучение по Программе поддержки образования. В случае, если не все вакансии могут быть заполнены подходящими студентами-медиками, будут рассмотрены студенты старших курсов медсестер. Каждый сторонник будет поддерживать максимум 10 завербованных пациентов одновременно. Каждые 5 болельщиков будут подчиняться медсестре. Каждые 2 медсестры будут отчитываться перед гепатологом (далее «Исследователь»). В целом, каждый гепатолог должен набирать не более 100 пациентов.

На этапе предварительного исследования подходящие пациенты, которым назначено лечение ВГВ с помощью энтекавира их соответствующим исследователем, будут проинформированы о Программе поддержки. Заинтересованные пациенты получат МКФ на подпись. После подписания рекрутинговый исследователь рандомизирует вновь набранного пациента в одну из четырех исследовательских групп.

Рандомизация будет обеспечиваться компьютеризированной системой CHS (механизм рандомизации).

Пациентам поддерживаемых групп (группы 1, 2 и 3) необходимо пройти процедуру, описанную в настоящем документе:

После набора пациент будет представлен медсестре, которая назначит пациенту помощника, установит приложение-напоминание на смартфоне (для соответствующих групп - Группа 1 и Группа 3) и объяснит формат поддержки в соответствии с группой пациента:

Группа 1:

Еженедельно получать телефонные звонки от своих сторонников, которые будут следить за соблюдением режима лечения ВГВ и нежелательными явлениями, отвечать на вопросы пациентов, предлагать возможные способы устранения основных жалоб пациентов (в соответствии с определением и квалификацией при обучении), направлять более сложные запросы и/или жалобы соответствующую медсестру и, при необходимости, направлять пациентов к врачам для дальнейшего лечения. Поддерживающий будет записывать данные в форму последующего наблюдения за пациентом и ежемесячно отчитываться перед соответствующей медсестрой. Кроме того, пациенты из этой группы установят приложение-напоминание на свои смартфоны и будут ежедневно получать от приложения напоминания о приеме лекарства.

Группа 2:

Еженедельно получать телефонные звонки от своих сторонников, которые будут следить за соблюдением режима лечения ВГВ и нежелательными явлениями, отвечать на вопросы пациентов, предлагать возможные способы устранения основных жалоб пациентов (в соответствии с определением и квалификацией при обучении), направлять более сложные запросы и/или жалобы соответствующую медсестру и, при необходимости, направлять пациентов к врачам для дальнейшего лечения. Поддерживающий будет записывать данные в форму последующего наблюдения за пациентом и ежемесячно отчитываться перед соответствующей медсестрой.

Группа 3:

Пациенты из этой группы установят приложение-напоминание на свои смартфоны, и приложение будет ежедневно получать напоминания о приеме лекарства.

Группа 4:

Пациенты 4-й группы (контрольная группа) продолжат СОК без какой-либо дополнительной поддержки.

Каждый месяц пациенты будут получать письмо от своих соответствующих исследователей с кратким изложением их статуса исследования в предыдущем месяце (Приложение A). Каждую четверть (3 месяца) каждая медсестра будет сообщать о ходе исследования ответственному исследователю и назначать повторный визит пациента к исследователю. Пациент принесет коробки с таблетками на последующий прием для подсчета.

В конце поддерживающей фазы пациенты продолжат лечение ВГВ в соответствии со стандартной терапией и инструкциями своего врача. На этапе последующего наблюдения все группы будут рассматриваться как пациенты группы 4.

3.2 Исследуемая популяция

Ожидается, что в исследовании примут участие около 250 пациентов с гепатитом В, ранее не получавших лечения, и они будут разделены на 4 исследовательские группы:

Группа 1: 63 участника, получающих еженедельные телефонные звонки и ежедневные текстовые сообщения в течение 6 месяцев.

2-я группа: 63 пациента, получавших еженедельные телефонные контакты в течение 6 мес. Группа 3: 63 пациента, получавших ежедневные текстовые сообщения в течение 6 месяцев. Группа 4: 63 пациента, не получавших поддержки по приверженности.

3.2.1 Критерии включения

• Взрослый пациент мужского и женского пола (> 18 лет).
• Назначенное лечение энтекавиром от ВГВ
• Должен иметь доступ к смартфону.
• Письменное информированное согласие.

3.2.2 Критерии исключения

• Пациенты с гепатитом С, гепатитом D или коинфекцией ВИЧ.
• Пациенты с коинфекцией, которым требуется дополнительное лечение.
• Пациенты с предшествующей трансплантацией печени
• Пациенты с нарушением функции почек, нуждающиеся в диализе
• Пациенты с подавленным иммунитетом, получающие противовирусную профилактику ВГВ
• Беременные пациенты.
• Неспособность или нежелание дать информированное согласие или соблюдать требования исследования.
• Параллельное участие в другом клиническом исследовании.
• Пациенты, которые не могут принимать лекарства самостоятельно.

3.3 Источник данных/процесс сбора данных

Приверженность лечению будет оцениваться тремя методами:

1. Еженедельная документация сторонников.
2. Подсчет таблеток. Пациенты будут проинструктированы приносить коробки на ежеквартальные визиты к гепатологу.
3. Данные отпуска лекарств из аптек - каждые 3 месяца.

Оценка безопасности будет завершена:

1. Еженедельная документация сторонников.
2. Документация у лечащих гепатологов, во время текущих посещений. 3.4 Определения переменных исследования Приверженность будет количественно выражена в процентах и ​​будет рассчитываться как процент дней, в течение которых пациент принимал назначенное лекарство, от количества дней, в течение которых пациенту было предписано принимать лекарство по рецепту.

3.4.1 Переменные результатов/конечной точки

Первичная конечная точка:

Уровень приверженности будет определяться как процент дней, в течение которых пациенты принимали лекарства от вируса гепатита В во время исследуемого лечения, и количество пропущенных доз. Приверженность будет оцениваться как комбинация:

1. Отпуск лекарств в аптеке (ежемесячно)
2. Самоотчет пациента (каждую неделю)
3. Количество таблеток (каждые 3 месяца)

Ответчик будет определяться как пациент с не менее чем 80% соблюдением режима медикаментозного лечения.

Вторичная конечная точка:

Разница в улучшении приверженности между 3 типами поддержки приверженности

1. Еженедельный телефонный звонок + ежедневное напоминание о заявке
2. Еженедельный телефонный звонок
3. Ежедневное напоминание о применении

4 СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ 4.1 Методы статистического анализа Все измеренные переменные и производные параметры будут перечислены по отдельности и, при необходимости, сведены в таблицы описательной статистики.

Для категориальных переменных будут предоставлены сводные таблицы с указанием размера выборки, абсолютной и относительной частоты и 95% ДИ (доверительного интервала) для пропорций по группам исследования.

Для непрерывных переменных будут предоставлены сводные таблицы с указанием размера выборки, среднего арифметического, стандартного отклонения, коэффициента вариации (если применимо), медианы, минимума и максимума, процентилей и 95% ДИ (доверительного интервала) по группам исследования для средних переменных.

4.1.1 Первичные объективные респондеры будут определяться как пациенты с не менее чем 80% соблюдением режима медикаментозного лечения. 95% доверительный интервал (95% ДИ) будет рассчитан для доли ответивших на группу исследования (группы 1, 2 и 3).

4.1.2 Второстепенные цели Критерий хи-квадрат или точный критерий Фишера (в зависимости от ситуации) будет применяться для проверки статистической значимости разницы в частоте респондеров между исследовательскими группами 1 (еженедельный телефонный звонок + ежедневное напоминание о заявлении), 2 (еженедельный телефонный звонок) и 3 (ежедневное напоминание о применении) по сравнению с группой 4 (без поддержки).

Влияние телефонного звонка будет протестировано при сравнении групп 1+2 и групп 3+4.

Эффект от ежедневных SMS будет проверен, сравнивая группы 1+3 с группой 2+4. Модель логистической регрессии будет применяться для проверки статистической значимости разницы в частоте респондеров между группами исследования 1, 2 и 3 по сравнению с группой 4 и между активными группами с поправкой на предполагаемые искажающие факторы, связанные с результатами исследования, которые будут отличаться между оружие.

Логистическая регрессия будет применяться для анализа влияния телефонных звонков и ежедневных SMS-сообщений (как описано выше) с поправкой на предполагаемые искажающие факторы.

Все тесты будут двусторонними, и значение p 5% или менее будет считаться статистически значимым.

Данные будут проанализированы с использованием SAS® версии 9.1 (Институт SAS, Кэри, Северная Каролина).

4.2 Мощность/Размер выборки Обоснование расчета размера выборки Расчет размера выборки основан на демонстрации разницы не менее 21% в частоте ответов при сравнении между группами исследования 1, 2 и 3 по сравнению с группой 4. Эта разница отражает отношение шансов 0,23 со статистической значимостью 5% и статистической мощностью 80% при размере выборки 252 63 человека в каждой группе исследования.

Обоснование размера выборки Критерий хи-квадрат с поправкой на непрерывность для двух групп с двусторонним уровнем значимости 0,050 будет иметь мощность 80% для обнаружения разницы между долей в группе 1 и долей в группе 2 (отношение шансов 0,231), когда размер выборки в каждой группа 64 человека.

Ссылка: Советник nQuery 2.1

5 ПРОВЕДЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Это исследование будет проводиться в соответствии с Руководством по надлежащей фармакоэпидемиологической практике (GPP) Международного общества фармакоэпидемиологии (ISPE) и применимыми нормативными требованиями.

5.1 Проверка Комитета по этике и информированное согласие

5.1.1 Проверка комитетом по этике Исследователь должен обеспечить получение необходимых разрешений от комитетов по этике, независимых контрольных комитетов, регулирующих органов и/или других местных органов управления до начала исследования в исследовательском центре.

5.1.2 Информированное согласие В соответствии с местным законодательством субъекты должны предоставить письменное или устное согласие перед включением в исследование. Исследователи должны обеспечить, чтобы пациенты или, в тех случаях, когда согласие не может быть дано пациентами, их законные представители были четко и полностью проинформированы о цели исследования, потенциальных рисках, правах и обязанностях пациента при участии в этом исследовании. Если местные нормативные акты не требуют подписания пациентом документа об информированном согласии, персонал учреждения должен задокументировать ключевые элементы процесса получения информированного согласия в карте пациента.

Это исследование не требует получения информированного согласия пациентов.

5.2 Обязанности в рамках исследования Исследование должно проводиться в соответствии с данным утвержденным протоколом. Все изменения протокола должны быть обсуждены и подготовлены BMS.

5.3 Конфиденциальность данных исследования Конфиденциальность записей, которые могут идентифицировать пациентов в базе данных, должна быть защищена с соблюдением правил конфиденциальности и конфиденциальности в соответствии с применимыми нормативными требованиями.

В целях защиты личности пациента каждому пациенту будет присвоен уникальный код, например ряд цифр и/или букв (например, CA180330-0001-00001). Данные, записанные с присвоенным пациенту кодом, называются «данными с кодировкой клавиш». Данные исследования, закодированные с помощью ключей, будут управляться спонсором и/или его делегатами в специальной электронной базе данных исследования («база данных исследования»). Только исследователь и сотрудники центра имеют доступ к связи между присвоенным пациенту кодом и личностью пациента. Однако в случае аудита или инспекции, в соответствии с местными законами и правилами, государственные служащие, представители IRB/EC и представители спонсоров могут получить доступ к этой информации в исследовательском центре. Если для исследования требуется мониторинг на месте, в соответствии с местными законами и правилами, представители спонсора также получат доступ к первичному источнику данных в исследовательском центре (см. раздел 6.4). Данные, которые могут напрямую идентифицировать пациента, не будут собираться в «базе данных исследования».

5.4 Контроль качества Мощность/размер выборки Представителям BMS и/или ее делегатам должно быть разрешено посещать все исследовательские центры для оценки качества данных и достоверности исследования. На месте они просматривают файлы исследования и, если это разрешено местными законами и правилами, медицинские карты пациентов, чтобы сравнить их с первичными документами, обсудить проведение исследования с исследователем и убедиться, что условия остаются приемлемыми.

Кроме того, исследование может быть оценено внутренними аудиторами BMS и государственными инспекторами, которым должен быть разрешен доступ к CRF, исходным документам, другим файлам исследования и учебным помещениям. Отчеты об аудите BMS будут храниться в тайне.

Исследователь должен незамедлительно уведомлять BMS о любых проверках, запланированных регулирующими органами, и незамедлительно направлять копии отчетов о проверках в BMS.

5.5 Хранение в базе данных и архивирование документов исследования Исследователь должен хранить все записи исследования и первичные документы в течение максимального периода времени, требуемого применимыми правилами и руководствами или процедурами учреждения, или в течение периода, указанного спонсором, в зависимости от того, что дольше. Исследователь должен связаться с BMS до уничтожения любых записей, связанных с исследованием. Местонахождение базы данных и вспомогательной документации будет указано в окончательном отчете об исследовании.

6 СООБЩЕНИЕ О НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ЯВЛЕНИЯХ УЧРЕЖДЕНИЕ/ГЛАВНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬ должен уведомить BMS о связанных и несвязанных Серьезных нежелательных явлениях (СНЯ) и/или беременности в течение 24 часов с момента получения информации о событии.

ИССЛЕДОВАТЕЛЬ должен уведомить BMS о связанных и несвязанных несерьезных нежелательных явлениях в течение 7 дней с момента получения информации о событии.

Обо всех нежелательных явлениях и/или серьезных нежелательных явлениях необходимо сообщать:

Bristol-Myers Squibb Company Глобальный фармакологический надзор Номер факса: 609-818-3804 или электронная почта: WorldWide.Safety@bms.com

ИССЛЕДОВАТЕЛЬ должен уведомить BMS обо всех нежелательных явлениях в совокупности в итоговом отчете об исследовании (FSR).