Ogólnopolski Epidemiologiczny, Edukacyjny Program Wsparcia Poprawy Przestrzegania Leczenia Chorych na HBV (Help-B)

Numer protokołu: AI463-972 Data: 23-październik-2013 Wersja: 2 Protokół badania obserwacyjnego AI463-972 - Help-B

Ogólnopolskie, nieinterwencyjne badanie epidemiologiczne oceniające program wsparcia edukacyjnego mający na celu poprawę przestrzegania zaleceń terapeutycznych u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B

prof. Eli Zuckerman; dr Joram Menachem; prof. Rifat Safadi; prof. Assy Nimer; dr Rawi Hazzan; dr Michał Carmiel

Leczenie przewlekłego HBV Celem terapii HBV jest poprawa spontanicznych wskaźników trwałej remisji choroby (zdefiniowanej przez długoterminowe wskaźniki serokonwersji HBeAg i HBsAg po zakończeniu leczenia), zmniejszając w ten sposób ryzyko progresji choroby, z wynikającą z tego poprawą jakości życia i redukcji kosztów opieki zdrowotnej. Siedem leków jest obecnie zarejestrowanych w USA i/lub UE do leczenia PWZW u pacjentów z dodatnim i ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg. Dzielą się one na 2 klasy: przeciwwirusowe/immunomodulatory (IFNα i pegIFNα-2a) oraz przeciwwirusowe analogi nukleozydowe (NUC).

Wytyczne dotyczące leczenia EASL i AASLD (2009) zalecają rozpoczęcie leczenia HBV dowolnym z obecnie zatwierdzonych leków, ale IFNα (standardowy lub pegylowany), tenofowir (TDF) lub entekawir (ETV) są preferowanymi opcjami pierwszego rzutu w leczeniu Pacjenci z CHB z chorobą HBeAg-dodatnią i HBeAg-ujemną.

Nieprzestrzeganie zaleceń terapeutycznych stanowi złożone wyzwanie dla lekarzy leczących pacjentów z chorobami przewlekłymi. W praktyce klinicznej wskaźniki przestrzegania zaleceń wynoszą średnio 50% i najbardziej dramatycznie spadają po pierwszych 6 miesiącach leczenia. Wytyczne dotyczące terapii CHB podkreślają potrzebę optymalnego przestrzegania zaleceń, z ryzykiem pojawienia się opornych szczepów wirusowych, jeśli wirus ma wakacje wolne od leków. Na przykład oporność na leki przeciwwirusowe zgłaszano u maksymalnie 70% pacjentów po 4 latach przyjmowania lamiwudyny, 29% po 5 latach stosowania adefowiru dipiwoksylu i 1% po 4 latach stosowania monohydratu entekawiru. Liczba pominięć dawek, które mogą do tego doprowadzić, jest zmienna, ale każde pominięcie stwarza potencjalne ryzyko przełomu w replikacji wirusa. Chociaż brakuje danych dotyczących CHB, z literatury dotyczącej HIV jasno wynika, że ​​do osiągnięcia niewykrywalnego miana wirusa i uniknięcia pojawienia się szczepów opornych potrzebne jest prawie idealne przyleganie (> 95% wskaźników przylegania). Dlatego też w warunkach klinicznych terapii CHB celem przestrzegania zaleceń pozostaje 100%.

W przeciwieństwie do innych chorób przewlekłych, szybki potencjał replikacji wirusa i wskaźniki mutacji wirusa zapalenia wątroby typu B wymagają bardzo wysokiego poziomu przestrzegania zaleceń, aby osiągnąć i utrzymać supresję wirusologiczną. Nieoptymalne przestrzeganie zaleceń grozi zaostrzeniem istniejącej choroby wątroby, co może zagrażać życiu, szczególnie u pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby. Co więcej, może to prowadzić do rozwoju szczepów lekoopornych, ograniczając możliwości terapeutyczne, a ponadto stwarza zagrożenie dla zdrowia publicznego związane z przenoszeniem lekoopornych szczepów wirusowych na osoby nieuodpornione w danej społeczności lub na osoby, które przeszły wcześniej szczepienie. już nie ochronny. Biorąc pod uwagę globalne obciążenie chorobą, powszechne przenoszenie szczepów lekoopornych może mieć poważne i dalekosiężne konsekwencje.

1.1 Uzasadnienie badania Nieprzestrzeganie zaleceń lekarskich jest dobrze znanym problemem w wielu obszarach terapeutycznych. W przypadku WZW typu C przegląd literatury pokazuje, że przestrzeganie zaleceń w prawdziwym życiu może sięgać 65%, przy czym większość osób przerywa leczenie w ciągu pierwszych 3 miesięcy, głównie z powodu niewielkich skutków ubocznych. W przypadku wirusowego zapalenia wątroby typu B, zgłoszone badania dotyczące przestrzegania zaleceń wykazują 50% -80% przestrzegania zaleceń, ze średnią około 65%. Większość przypadków przerwania leczenia ma miejsce w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. Uważa się, że nieprzestrzeganie leczenia przyczynia się nie tylko do pogorszenia stanu wątroby, ale także do pojawiania się oporności wirusów.

Badania dotyczące wsparcia przestrzegania zaleceń wykazują średnią poprawę w najlepszym przypadku o około 10% -15%. Oceniane metody to:

• Edukacja pacjenta
• Wzmocnienie pozycji pacjentów
• przypomnienia SMS-owe
• Pudełka na pigułki z elektronicznymi przypomnieniami

Brak objawów wraz z przewlekłością leczenia, obciążeniem finansowym i brakiem edukacji pacjenta - uznawane są za istotne czynniki nieprzestrzegania zaleceń.

Obfitość nowych leków na wirusowe zapalenie wątroby, wysoka częstość występowania choroby oraz ścisły związek między skutecznym leczeniem a wynikami klinicznymi stwarzają wyraźną potrzebę nie tylko zapewnienia leczenia, ale także sprawnego systemu wsparcia mającego na celu wspieranie przestrzegania zaleceń przez pacjentów.

1.2 Pytanie badawcze Oczekujemy, że stały system wsparcia pacjentów przyczyni się do wzrostu przestrzegania zaleceń. Wsparcie powinno być udzielane przez pracowników służby zdrowia, mieć charakter ciągły i zapewniać przypominanie, edukację medyczną oraz bezpośredni kontakt pacjentów z pracownikami służby zdrowia.

Dlatego hipoteza badawcza jest następująca:

• Trwające 6 miesięcy wsparcie przestrzegania zaleceń zwiększy wskaźniki przestrzegania zaleceń u pacjentów z WZW typu B
• Wzrost wskaźnika przestrzegania wyniesie co najmniej 20%.

• Bezpośrednie cotygodniowe kontakty telefoniczne przyczynią się do znacznej poprawy. Codzienne przypomnienia aplikacji na smartfony również będą miały swój udział i należy ocenić ich względny udział.

  2 CELE 2.1 Główne cele Co najmniej 20% poprawa wskaźników przestrzegania zaleceń u nowo leczonych pacjentów z WZW typu B. Współczynnik przestrzegania zaleceń zostanie określony jako procent dni, w których pacjenci przyjmowali leki przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B podczas badania oraz liczba pominiętych dawek.

2.2 Cele drugorzędne

Różnica w poprawie przestrzegania zaleceń między 3 rodzajami wsparcia przestrzegania zaleceń:

1. Cotygodniowa rozmowa telefoniczna + codzienne przypomnienia o SMS-ach.
2. Cotygodniowe rozmowy telefoniczne.
3. Codzienne przypomnienia o wiadomościach tekstowych.
4. Kontrola - brak wsparcia w przestrzeganiu zasad

3 PROJEKT BADANIA 3.1 Omówienie projektu badania Jest to nieinterwencyjne badanie epidemiologiczne prowadzone w społeczności. Studenci medycyny (zwani dalej „Sponsorami”), uczęszczający do ostatnich lat (4 lub 5 rok), zostaną przeszkoleni na temat Programu Wsparcia Edukacyjnego. W przypadku, gdy nie wszystkie wolne miejsca mogą być obsadzone odpowiednimi studentami medycyny, zostaną zwróceni studenci ostatnich lat pielęgniarstwa. Każdy wspierający będzie wspierał jednocześnie maksymalnie 10 zrekrutowanych pacjentów. Co 5 kibiców zgłosi się do pielęgniarki. Co 2 pielęgniarki zgłaszają się do hepatologa (zwanego dalej „badaczem”). Ogólnie rzecz biorąc, każdy hepatolog będzie rekrutował maksymalnie 100 pacjentów.

W fazie poprzedzającej badanie kwalifikujący się pacjenci, którym odpowiedni badacz przepisał leczenie HBV za pomocą entekawiru, zostaną poinformowani o Programie wsparcia. Zainteresowani pacjenci otrzymają ICF do podpisu. Po podpisaniu rekrutujący badacz przydzieli losowo nowo zrekrutowanego pacjenta do jednej z czterech grup badawczych.

Randomizację zapewni system komputerowy CHS (silnik Randomization).

Pacjenci z grup wspieranych (Grupa 1, 2 i 3) zostaną poddani procedurze opisanej poniżej:

Podczas rekrutacji pacjent zostanie przedstawiony pielęgniarce, która wyznaczy mu opiekuna, zainstaluje aplikację przypominającą na smartfonie (do odpowiednich grup – Grupa 1 i Grupa 3) oraz wyjaśni format wsparcia w zależności od grupy pacjenta:

Grupa 1:

Odbierać cotygodniowe telefony od swoich zwolenników, którzy będą monitorować przestrzeganie zaleceń dotyczących leczenia HBV i zdarzenia niepożądane, odpowiadać na pytania pacjentów, sugerować możliwe środki zaradcze na podstawowe dolegliwości pacjentów (zgodnie z definicją i kwalifikacją podczas szkolenia), kierować bardziej złożone zapytania i/lub skargi do odpowiednią pielęgniarkę i w razie potrzeby skierować pacjentów do lekarzy w celu dalszego leczenia. Osoba wspierająca zapisze dane w Formularzu obserwacji pacjenta i będzie raportować co miesiąc odpowiedniej pielęgniarce. Dodatkowo pacjenci z tej grupy zainstalują aplikację przypominającą na swoim smartfonie i będą codziennie przypominać przez aplikację o zażyciu leków.

Grupa 2:

Odbierać cotygodniowe telefony od swoich Opiekunów, którzy będą monitorować przestrzeganie zaleceń dotyczących leczenia HBV i zdarzenia niepożądane, odpowiadać na zapytania pacjentów, sugerować możliwe środki zaradcze na podstawowe dolegliwości pacjentów (zgodnie z definicją i kwalifikacją podczas szkolenia), kierować bardziej złożone zapytania i/lub skargi do odpowiednią pielęgniarkę i w razie potrzeby skierować pacjentów do lekarzy w celu dalszego leczenia. Osoba wspierająca zapisze dane w Formularzu obserwacji pacjenta i będzie raportować co miesiąc odpowiedniej pielęgniarce.

Grupa 3:

Pacjenci z tej grupy zainstalują aplikację przypominającą na swoich smartfonach i będą codziennie przypominać przez aplikację o zażyciu leków.

Grupa 4:

Pacjenci z czwartej grupy (grupa kontrolna) będą kontynuować SOC bez dalszego wsparcia.

Co miesiąc pacjenci otrzymają list od swoich Badaczy, podsumowujący stan ich badania w poprzednim miesiącu (Załącznik A). Co kwartał (3 miesiące) każda pielęgniarka będzie informować odpowiedzialnego badacza o postępach w badaniu i ustalać z badaczem termin wizyty kontrolnej pacjenta. Pacjent przyniesie pudełka z pigułkami na wizytę kontrolną w celu liczenia.

Po zakończeniu fazy podtrzymującej pacjenci będą kontynuować leczenie HBV zgodnie ze standardową opieką i zaleceniami lekarza. W fazie obserwacji wszystkie grupy będą traktowane jako pacjenci z grupy 4.

3.2 Badana populacja

Oczekuje się, że w badaniu weźmie udział około 250 dotychczas nieleczonych pacjentów z WZW typu B, którzy zostaną podzieleni na 4 grupy badawcze:

Grupa 1: 63 pkt otrzymujących cotygodniowy kontakt telefoniczny i codzienne wiadomości tekstowe przez 6 miesięcy.

Grupa 2: 63 pacjentów otrzymujących cotygodniowe kontakty telefoniczne przez 6 miesięcy. Grupa 3: 63 pacjentów otrzymujących codzienne wiadomości tekstowe przez 6 miesięcy. Grupa 4: 63 pacjentów nie otrzymujących wsparcia w przestrzeganiu zaleceń.

3.2.1 Kryteria włączenia

• Dorosły pacjent płci męskiej i żeńskiej (> 18 lat).
• Zalecane leczenie entekawirem dla HBV
• Musi mieć dostęp do smartfona.
• Pisemna świadoma zgoda.

3.2.2 Kryteria wykluczenia

• Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu C, wirusowym zapaleniem wątroby typu D lub współistniejącym zakażeniem wirusem HIV.
• Współzakażeni pacjenci, którzy wymagają dodatkowego leczenia.
• Pacjenci po wcześniejszym przeszczepieniu wątroby
• Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek wymagający dializy
• Pacjenci z obniżoną odpornością otrzymujący profilaktykę przeciwwirusową HBV
• Pacjentki w ciąży.
• Niezdolność lub niechęć do wyrażenia świadomej zgody lub przestrzegania wymagań badania.
• Równoległy udział w innym badaniu klinicznym.
• Pacjenci, którzy nie mogą samodzielnie przyjmować leków.

3.3 Źródło danych/proces gromadzenia danych

Przestrzeganie leczenia będzie oceniane za pomocą 3 metod:

1. Cotygodniowe dokumenty kibiców.
2. Liczenie pigułek — Pacjenci zostaną poinstruowani, aby przynosić pudełka na kwartalne wizyty kontrolne u hepatologa.
3. Leki wydają dane z aptek - co 3 miesiące.

Ocenę bezpieczeństwa przeprowadzi:

1. Cotygodniowe dokumenty kibiców.
2. Dokumentacja przez leczących hepatologów, podczas wizyt bieżących. 3.4 Definicje zmiennych badania Adherencja zostanie wyrażona ilościowo w procentach i zostanie obliczona jako procent dni, w których pacjent przyjmował przepisany lek z liczby dni, w których pacjentowi zalecono przyjmowanie leku na receptę.

3.4.1 Zmienne wyników/punktów końcowych

Główny punkt końcowy:

Współczynnik przestrzegania zaleceń zostanie zdefiniowany jako odsetek dni, w których pacjenci przyjmowali leki przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B podczas badania oraz liczba pominiętych dawek. Przestrzeganie będzie mierzone jako połączenie:

1. Wydawanie leków w aptece (co miesiąc)
2. Raport własny pacjenta (co tydzień)
3. Liczenie pigułek (co 3 miesiące)

Osoba reagująca na leczenie zostanie zdefiniowana jako pacjent z co najmniej 80% przestrzeganiem zaleceń dotyczących leczenia farmakologicznego.

Drugorzędowy punkt końcowy:

Różnica w poprawie przestrzegania zaleceń między 3 rodzajami wsparcia przestrzegania zaleceń

1. Cotygodniowa rozmowa telefoniczna + codzienne przypomnienie o aplikacji
2. Cotygodniowa rozmowa telefoniczna
3. Codzienne przypomnienie o aplikacji

4 ANALIZA STATYSTYCZNA 4.1 Metody analizy statystycznej Wszystkie mierzone zmienne i parametry pochodne zostaną wymienione indywidualnie i, jeśli to konieczne, zestawione w formie tabeli ze statystykami opisowymi.

W przypadku zmiennych kategorycznych zostaną dostarczone tabele podsumowujące z wielkością próby, bezwzględną i względną częstością oraz 95% przedziałem ufności (przedział ufności) dla proporcji według ramienia badania.

Dla zmiennych ciągłych zostaną dostarczone tabele podsumowujące z podaniem wielkości próby, średniej arytmetycznej, odchylenia standardowego, współczynnika zmienności (jeśli dotyczy), mediany, wartości minimalnych i maksymalnych, percentyli i 95% przedziału ufności (przedział ufności) według grupy badawczej dla zmiennych.

4.1.1 Pierwszorzędni celowo reagujący zostaną zdefiniowani jako pacjenci z co najmniej 80% przestrzeganiem zaleceń dotyczących leczenia farmakologicznego. 95% przedział ufności (95% CI) zostanie obliczony dla odsetka pacjentów z odpowiedzią na ramię badania (ramiona 1, 2 i 3).

4.1.2 Cele drugorzędne Test chi-kwadrat lub dokładny test Fishera (w zależności od potrzeb) zostaną zastosowane do sprawdzenia istotności statystycznej różnicy we wskaźniku osób reagujących między ramionami badania 1 (cotygodniowa rozmowa telefoniczna + codzienne przypomnienie o złożeniu wniosku), 2 (cotygodniowa rozmowa telefoniczna) i 3 (codzienne przypomnienie o aplikacji) vs. grupa 4 (brak wsparcia).

Efekt rozmowy telefonicznej zostanie przetestowany, porównując grupy 1+2 z grupami 3+4.

Efekt codziennych SMS-ów zostanie przetestowany, porównując grupy 1+3 z grupą 2+4. Model regresji logistycznej zostanie zastosowany do testowania istotności statystycznej różnicy we wskaźniku odpowiedzi między ramionami badania 1, 2 i 3 w porównaniu z grupą 4 oraz między grupami aktywnymi z dostosowaniem do podejrzewanych czynników zakłócających związanych z wynikiem badania, które będą różne między ramiona.

Regresja logistyczna zostanie zastosowana do analizy wpływu rozmowy telefonicznej i codziennych SMS-ów (jak opisano powyżej) z dostosowaniem do podejrzewanych czynników zakłócających.

Wszystkie testy będą dwustronne, a wartość p wynosząca 5% lub mniej będzie uważana za istotną statystycznie.

Dane będą analizowane przy użyciu SAS® w wersji 9.1 (SAS Institute, Cary North Carolina).

4.2 Racjonalna moc/wielkość próby do obliczania wielkości próby Obliczenie wielkości próby opiera się na wykazaniu różnicy co najmniej 21% we wskaźniku odpowiedzi w porównaniu między ramionami badania 1, 2 i 3 w porównaniu z grupą 4. Ta różnica odzwierciedla iloraz szans 0,23 ze statystyczną istotnością 5% i mocą statystyczną 80%, gdy wielkość próby wynosi 252, 63 w każdym ramieniu badania.

Uzasadnienie wielkości próby Test chi-kwadrat z poprawioną ciągłością dwóch grup z dwustronnym poziomem istotności 0,050 będzie miał 80% mocy do wykrycia różnicy między proporcjami grupy 1 i grupy 2 (iloraz szans 0,231), gdy wielkość próby w każdym grupa to 64.

Odniesienie: doradca nQuery 2.1

5 PRZEBIEG BADANIA Niniejsze badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z wytycznymi Międzynarodowego Towarzystwa Farmakoepidemiologicznego (ISPE) dotyczącymi dobrych praktyk farmakoepidemiologicznych (GPP) i obowiązującymi wymogami prawnymi.

5.1 Przegląd Komisji ds. Etyki i świadoma zgoda

5.1.1 Ocena Komisji Etyki Badacz musi upewnić się, że przed rozpoczęciem badania w ośrodku uzyskano wymagane zgody Komisji Etyki, Niezależnej Komisji Oceny, Organów Regulacyjnych i/lub innych lokalnych organów zarządzających.

5.1.2 Świadoma zgoda Zgodnie z lokalnymi przepisami, uczestnicy powinni wyrazić pisemną lub ustną zgodę przed włączeniem do badania. Badacze muszą dopilnować, aby pacjenci lub, w sytuacjach, gdy zgoda nie może być wyrażona przez pacjentów, ich prawnie akceptowalni przedstawiciele zostali jasno i w pełni poinformowani o celu badania, potencjalnym ryzyku, prawach i obowiązkach pacjenta podczas udziału w tym badaniu. Jeśli lokalne przepisy nie wymagają podpisania dokumentu świadomej zgody przez pacjenta, personel ośrodka powinien udokumentować kluczowe elementy procesu świadomej zgody w karcie pacjenta.

To badanie nie wymaga uzyskania świadomej zgody od pacjentów.

5.2 Obowiązki w ramach badania Badanie należy przeprowadzić zgodnie z opisem w niniejszym zatwierdzonym protokole. Wszystkie poprawki do protokołu muszą być omówione i przygotowane przez BMS.

5.3 Poufność danych z badania Poufność zapisów, które mogą identyfikować pacjentów w bazie danych, musi być chroniona, z poszanowaniem zasad prywatności i poufności zgodnie z odpowiednimi wymaganiami regulacyjnymi.

W celu ochrony tożsamości pacjenta każdemu pacjentowi zostanie przypisany niepowtarzalny kod, taki jak ciąg cyfr i/lub liter (na przykład CA180330-0001-00001). Dane zapisane z kodem przypisanym pacjentowi nazywane są „danymi zakodowanymi kluczem”. Zakodowane kluczem dane badawcze będą zarządzane przez sponsora i/lub jego delegatów w elektronicznej bazie danych konkretnego badania („baza danych badania”). Tylko badacz i personel ośrodka mają dostęp do powiązania między kodem przypisanym pacjentowi a tożsamością pacjenta. Jednak w przypadku audytu lub inspekcji, z zastrzeżeniem lokalnych przepisów ustawowych i wykonawczych, urzędnicy państwowi, przedstawiciele IRB/EC i przedstawiciele sponsorów mogą uzyskać dostęp do tych informacji w ośrodku badawczym. Jeśli badanie wymaga monitorowania na miejscu, zgodnie z lokalnymi przepisami i regulacjami, przedstawiciele sponsora uzyskają również dostęp do podstawowego źródła danych w ośrodku badawczym (patrz punkt 6.4). Dane, które mogłyby bezpośrednio zidentyfikować pacjenta, nie będą gromadzone w „bazie badań”.

5.4 Kontrola jakości Siła/wielkość próby Przedstawiciele BMS i/lub jej delegaci muszą mieć możliwość odwiedzenia wszystkich lokalizacji ośrodków badawczych w celu oceny jakości danych i integralności badań. Na miejscu przejrzą akta badań i, jeśli zezwalają na to lokalne przepisy i regulacje, karty medyczne pacjentów w celu porównania ich z dokumentami źródłowymi, omówią przebieg badania z badaczem i sprawdzą, czy obiekty pozostają zadowalające.

Ponadto badanie może zostać ocenione przez audytorów wewnętrznych BMS i inspektorów rządowych, którzy muszą mieć dostęp do CRF, dokumentów źródłowych, innych plików badawczych i obiektów badawczych. Raporty z audytu BMS będą traktowane jako poufne.

Badacz musi niezwłocznie powiadomić BMS o wszelkich inspekcjach zaplanowanych przez organy regulacyjne i niezwłocznie przesłać kopie raportów z inspekcji do BMS.

5.5 Przechowywanie bazy danych i archiwizacja dokumentów badawczych Badacz musi przechowywać wszystkie zapisy badawcze i dokumenty źródłowe przez maksymalny okres wymagany przez obowiązujące przepisy i wytyczne lub procedury instytucji lub przez okres określony przez sponsora, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy. Badacz musi skontaktować się z BMS przed zniszczeniem wszelkich zapisów związanych z badaniem. Lokalizacja bazy danych i dokumentacji uzupełniającej zostanie określona w końcowym raporcie z badania obserwacyjnego.

6 ZGŁASZANIE ZDARZEŃ NIEPOŻĄDANYCH INSTYTUCJA/GŁÓWNY BADACZ musi powiadomić BMS o powiązanych i niezwiązanych poważnych zdarzeniach niepożądanych (SAE) i/lub ciążach w ciągu 24 godzin od uzyskania informacji o zdarzeniu.

BADAJĄCY musi powiadomić BMS o powiązanych i niezwiązanych niepoważnych Zdarzeniach Niepożądanych w ciągu 7 dni od uzyskania informacji o zdarzeniu.

Wszystkie zdarzenia niepożądane i/lub poważne zdarzenia niepożądane należy zgłaszać do:

Bristol-Myers Squibb Company Global Pharmacovigilance Numer faksu: 609-818-3804 lub e-mail: WorldWide.Safety@bms.com

BADACZ musi powiadomić BMS o wszystkich zdarzeniach niepożądanych zbiorczo w końcowym raporcie z badania (FSR).