Ett rikstäckande epidemiologiskt, pedagogiskt stödprogram för att förbättra behandlingsföljsamhet hos patienter med HBV (Help-B)

Protokollnummer: AI463-972 Datum: 23-okt-2013 Ver: 2 Observational Study Protocol AI463-972 - Hjälp-B

En rikstäckande epidemiologisk, icke-interventionsstudie som utvärderar ett pedagogiskt stödprogram för att förbättra behandlingsföljsamhet hos patienter med hepatit B-virusinfektion

Prof. Eli Zuckerman; Dr Yoram Menachem; Prof. Rifat Safadi; Prof. Assy Nimer; Dr Rawi Hazzan; Dr Michal Carmiel

Behandling av kronisk HBV Syften med HBV-terapi är att förbättra den spontana frekvensen av ihållande sjukdomsremission (enligt definitionen av långvariga HBeAg- och HBsAg-serokonversionsfrekvenser utanför behandling), och därigenom minska risken för sjukdomsprogression, med åtföljande kvalitetsförbättringar av liv och minskningar av sjukvårdskostnader. Sju läkemedel är för närvarande godkända i USA och/eller EU för behandling av CHB hos patienter med HBeAg-positiv och -negativ sjukdom. De delas in i två klasser: antivirala/immunomodulatorer (IFNa och pegIFNa-2a) och antivirala nukleos(t)ide-analoger (NUC).

EASL och AASLD Treatment Guidelines (2009) rekommenderar att HBV-behandling kan inledas med något av de för närvarande godkända medlen, men att IFNα (standard eller pegylerad), Tenofovir (TDF) eller Entecavir (ETV) är föredragna förstahandsalternativ för behandling av CHB-patienter med HBeAg-positiv och HBeAg-negativ sjukdom.

Dålig efterlevnad av terapi är en komplex utmaning för läkare som behandlar patienter med kroniska sjukdomar. I klinisk praxis är följsamhetsgraden i genomsnitt 50 %, och faller mest dramatiskt efter de första 6 månaderna av behandlingen. Riktlinjer för CHB-terapi betonar behovet av optimal vidhäftning, med risk för att resistenta virusstammar uppstår om viruset har en drogfri semester. Till exempel har antiviral resistens rapporterats hos upp till 70 % av patienterna efter 4 år på Lamivudin, 29 % efter 5 år med Adefovirdipivoxil och 1 % efter 4 år med Entecavirmonohydrat. Antalet dos utelämnanden som kan leda till detta varierar men varje utelämnande utgör en potentiell risk för virusreplikationsgenombrott. Även om data för CHB saknas, är det uppenbart från HIV-litteraturen att nästan perfekt vidhäftning (> 95 % vidhäftningsgrad) behövs för att uppnå en icke detekterbar virusmängd och undvika uppkomsten av resistenta stammar. I den kliniska miljön för CHB-terapi förblir målet för vidhäftning 100 %.

Till skillnad från andra kroniska tillstånd kräver den snabba virala replikationspotentialen och mutationshastigheten för hepatit B-virus mycket höga nivåer av vidhäftning för att uppnå och bibehålla virologisk suppression. Suboptimal vidhäftning riskerar att förvärra existerande leversjukdom, som kan vara livshotande särskilt hos patienter med avancerad cirros. Dessutom kan det leda till utveckling av läkemedelsresistenta stammar, begränsa terapeutiska alternativ och dessutom utgöra folkhälsoriskerna med överföring av läkemedelsresistenta virusstammar till icke-immuna individer i samhället eller till de vars tidigare vaccination är inte längre skyddande. Med tanke på den globala bördan av sjukdomen kan en utbredd överföring av läkemedelsresistenta stammar få allvarliga och omfattande konsekvenser.

1.1 Studiens motivering Att inte följa behandling är ett välkänt problem inom många terapeutiska områden. I Hep C visar litteraturgenomgången att följsamheten i verkligheten kan nå 65 %, med de flesta avhopp under de första 3 månaderna, främst på grund av mindre biverkningar. I Hep B visar rapporterade adherensstudier 50%-80% adherence, med ett genomsnitt på ~65%. De flesta avhoppen sker under de första 6 månaderna av behandlingen. Att inte följa behandlingen tros bidra inte bara till leverförsämring utan också till framväxande virusresistens.

Studier för följsamhetsstöd visar en genomsnittlig förbättring på runt 10%-15% som bäst. Bedömda metoder är:

• Patientutbildning
• Patienternas egenmakt
• SMS-påminnelser
• Pilleraskar med elektroniska påminnelser

Bristen på symtom tillsammans med långvarig behandling, ekonomisk börda och bristande patientutbildning - erkänns som viktiga faktorer för icke-efterlevnad.

Överflödet av nya läkemedel mot viral hepatit, hög sjukdomsprevalens och det nära sambandet mellan effektiv behandling och kliniska resultat skapar ett tydligt behov av att inte bara tillhandahålla behandling utan också ett effektivt stödsystem som syftar till att stödja patienternas följsamhet.

1.2 Forskningsfråga Vi förväntar oss att ett pågående patientstödssystem kommer att bidra till att följsamheten ökar. Stödet ska ges av hälsovårdare, vara kontinuerligt och ge påminnelser, medicinsk utbildning och direktkontakt mellan patienter och hälsovårdare.

Därför är studiehypotesen:

• Ett pågående 6 månaders följsamhetsstöd kommer att öka följsamhetsfrekvensen för Hep B-patienter
• Efterlevnaden ökar med minst 20 %.

• Direkta veckovisa telefonkontakter kommer att bidra till stor förbättring. Dagliga påminnelser för smarttelefonapplikationer kommer också att bidra och det finns ett behov av att bedöma dess relativa bidrag.

  2 MÅL 2.1 Primära mål Minst 20 % förbättring av följsamhetsfrekvensen för nybehandlade Hep B-patienter. Efterlevnadsgrad kommer att definieras som procenten av dagar som patienterna tog sina läkemedel mot hepatit B-virus under studiebehandlingen och antalet missade doser.

2.2 Sekundära mål

Skillnaden i förbättring av följsamhet mellan tre typer av följsamhetsstöd:

1. Veckotelefonsamtal + dagliga textmeddelanden påminnelser.
2. Telefonsamtal varje vecka.
3. Dagliga textmeddelanden påminnelser.
4. Kontroll - inget vidhäftningsstöd

3 STUDIEDESIGN 3.1 Översikt över studiedesign Detta är en epidemiologisk icke-interventionsstudie utförd i samhället. Läkarstudenter (nedan kallade "Supporter"), som går på äldre år (4:e eller 5:e året) kommer att få utbildning om Educational Support Program. Om inte alla lediga tjänster kan tillsättas med lämpliga läkarstudenter, kommer senior sjuksköterskestudenter att kontaktas. Varje supporter kommer att stödja maximalt 10 rekryterade patienter samtidigt. Var 5:e supporter kommer att rapportera till en sjuksköterska. Varannan sjuksköterska kommer att rapportera till en hepatolog (nedan kallad "utredare"). Totalt sett ska varje hepatolog rekrytera maximalt 100 patienter.

Under förstudiefasen kommer kvalificerade patienter, som ordineras HBV-behandling med Entecavir av sin respektive utredare, att informeras om stödprogrammet. Intresserade patienter kommer att få ICF för underskrift. Efter underskrift kommer den rekryterande utredaren att randomisera den nyrekryterade patienten till en av de fyra studiegrupperna.

Randomisering kommer att tillhandahållas av CHS datoriserade system (Randomiseringsmotor).

Patienter i de stödda grupperna (Grupp 1; 2 och 3) ska genomgå proceduren som beskrivs häri:

Vid rekryteringen kommer patienten att presenteras för sjuksköterskan, som kommer att utse en supporter till patienten, installera applikationen för smarttelefonpåminnelse (till relevanta grupper - Grupp 1 och Grupp 3) och förklara stödformatet enligt patientgrupp:

Grupp 1:

Ta emot telefonsamtal varje vecka från sina supportrar som kommer att övervaka att HBV-behandlingen följs och biverkningar, svara på patienternas frågor, föreslå möjliga lösningar på patienters grundläggande besvär (per definition och kvalifikationer i utbildning), hänvisa mer komplexa frågor och/eller klagomål till respektive sjuksköterska och remittera patienter till läkare för vidare behandling vid behov. Supportern kommer att registrera data på ett patientuppföljningsformulär och rapportera, månadsvis, till respektive sjuksköterska. Dessutom kommer patienter i denna grupp att installera påminnelseapplikationen på sina smarta telefoner och kommer att påminnas dagligen av applikationen om att ta sin medicin.

Grupp 2:

Ta emot telefonsamtal varje vecka från deras supportrar som kommer att övervaka att HBV-behandlingen följs och biverkningar, svara på patienternas frågor, föreslå möjliga lösningar på patienternas grundläggande besvär (per definition och kvalifikationer i utbildning), hänvisa mer komplexa frågor och/eller klagomål till respektive sjuksköterska och remittera patienter till läkare för vidare behandling vid behov. Supportern kommer att registrera data på ett patientuppföljningsformulär och rapportera, månadsvis, till respektive sjuksköterska.

Grupp 3:

Patienter i denna grupp kommer att installera påminnelseapplikationen på sina smarta telefoner och kommer att påminnas dagligen av applikationen att ta sin medicin.

Grupp 4:

Patienter i den fjärde gruppen (kontrollgruppen) kommer att fortsätta SOC utan ytterligare stöd.

Varje månad kommer patienter att få ett brev från sina respektive utredare, som sammanfattar deras studiestatus under föregående månad (bilaga A). Varje kvartal (3 månader) kommer varje sjuksköterska att rapportera studieframsteg till ansvarig utredare och schemalägga ett uppföljningsmöte för patienten med utredaren. Patienten kommer att ta med p-pillerboxarna till uppföljningstiden för räkning.

I slutet av stödfasen kommer patienterna att fortsätta HBV-behandlingen enligt standardvård och läkares instruktioner. Under uppföljningsfasen kommer alla grupper att hanteras som grupp 4-patienter.

3.2 Studiepopulation

Cirka 250 naiva Hep B-patienter förväntas delta i studien och kommer att delas in i fyra studiegrupper:

Grupp 1: 63 poäng får veckovis telefonkontakt & dagliga sms i 6 månader.

Grupp 2: 63 patienter som får telefonkontakter varje vecka under 6 månader. Grupp 3: 63 patienter som får dagliga sms under 6 månader. Grupp 4: 63 patienter som inte får något följsamhetsstöd.

3.2.1 Inklusionskriterier

• Vuxen manlig och kvinnlig patient (> 18 år).
• Föreskriven behandling av Entecavir för HBV
• Måste ha tillgång till en smarttelefon.
• Skriftligt informerat samtycke.

3.2.2 Uteslutningskriterier

• Patienter med hepatit C, hepatit D eller samtidig HIV-infektion.
• Samtidigt infekterade patienter som behöver ytterligare medicinering.
• Patienter med tidigare levertransplantation
• Patienter med nedsatt njurfunktion som behöver dialys
• Immunsupprimerade patienter som får HBV antiviral profylax
• Gravida patienter.
• Oförmåga eller ovilja att ge informerat samtycke eller följa studiens krav.
• Parallellt deltagande i en annan klinisk prövning.
• Patienter som inte kan ta medicin självständigt.

3.3 Datakälla/Datainsamlingsprocess

Efterlevnad av behandlingen kommer att bedömas med tre metoder:

1. Supporters veckodokumentation.
2. Antal piller - Patienterna kommer att instrueras att ta med lådorna till kvartalsvisa uppföljningsbesök hos hepatologen.
3. Läkemedel dispenserar data från apotek - var tredje månad.

Säkerhetsbedömningen kommer att slutföras av:

1. Supporters veckodokumentation.
2. Dokumentation av behandlande hepatologer, vid pågående besök. 3.4 Definitioner av studievariabler Efterlevnad kommer att kvantifieras i procent och kommer att beräknas som procentandelen dagar då patienten tog det ordinerade läkemedlet av det antal dagar som patienten instruerades att ta läkemedlet på recept.

3.4.1 Variabler för resultat/slutpunkt

Primär slutpunkt:

Efterlevnadsgrad kommer att definieras som procentandelen dagar som patienterna tog sina läkemedel mot hepatit B-virus under studiebehandlingen och antalet missade doser. Efterlevnad kommer att mätas som en kombination av:

1. Läkemedelsdispensering på apotek (varje månad)
2. Självrapportering av patient (varje vecka)
3. Piller räknas (var tredje månad)

En responder kommer att definieras som en patient med minst 80 % följsamhet till läkemedelsbehandling.

Sekundär slutpunkt:

Skillnaden i följsamhetsförbättring mellan 3 typer av följsamhetsstöd

1. Telefonsamtal varje vecka + Daglig påminnelse om ansökan
2. Telefonsamtal varje vecka
3. Daglig applikationspåminnelse

4 STATISTISK ANALYS 4.1 Statistiska analysmetoder Alla uppmätta variabler och härledda parametrar kommer att listas individuellt och, om så är lämpligt, tabellerade med beskrivande statistik.

För kategoriska variabler kommer sammanfattande tabeller att tillhandahållas med provstorlek, absolut och relativ frekvens och 95 % KI (konfidensintervall) för proportioner per studiegren.

För kontinuerliga variabler kommer sammanfattande tabeller att tillhandahållas med urvalsstorlek, aritmetiskt medelvärde, standardavvikelse, variationskoefficient (om så är lämpligt), median, minimum och maximum, percentiler och 95 % KI (konfidensintervall) per studiearm för medel för variabler.

4.1.1 Primärt mål Responders kommer att definieras som patienter med minst 80 % följsamhet till läkemedelsbehandling. 95 % konfidensintervall (95 % KI) kommer att beräknas för andelen svarande per studiearm (arm 1, 2 och 3).

4.1.2 Sekundära mål Chi-square-test eller Fishers Exact-test (som är lämpligt) kommer att tillämpas för att testa den statistiska signifikansen av skillnaden i svarsfrekvens mellan studiearm 1 (veckosamtal + daglig ansökningspåminnelse), 2 (veckosamtal) och 3 (Daily Application Reminder) kontra grupp 4 (inget stöd).

Effekten av telefonsamtal kommer att testas genom att jämföra grupperna 1+2 mot grupperna 3+4.

Effekten av dagliga SMS kommer att testas genom att jämföra grupp 1+3 mot grupp 2+4. Logistic Regression-modellen kommer att användas för att testa den statistiska signifikansen av skillnaden i svarsfrekvens mellan studiearm 1, 2 och 3 vs. grupp 4 och mellan de aktiva grupperna med anpassning till misstänkta konfounders relaterade till studieresultat som kommer att finnas olika mellan armarna.

Logistisk regression kommer att tillämpas för att analysera effekten av telefonsamtal och dagliga SMS (enligt beskrivningen ovan) med anpassning till misstänkta konfounders.

Alla tester kommer att vara tvåsidiga och ett p-värde på 5 % eller mindre kommer att anses vara statistiskt signifikant.

Data kommer att analyseras med hjälp av SAS ® version 9.1 (SAS Institute, Cary North Carolina).

4.2 Effekt/provstorlek Rational för beräkning av provstorlek Beräkning av provstorlek baseras på att visa en skillnad på minst 21 % i svarsfrekvens i jämförelsen mellan studiearm 1, 2 och 3 jämfört med grupp 4. Denna skillnad återspeglar en oddskvot på 0,23 med en statistisk signifikans på 5 % med en statistisk styrka på 80 % när urvalsstorleken är 252, 63 i varje studiearm.

Provstorlek Motivering Ett två-grupps kontinuitetskorrigerat Chi-kvadrattest med en dubbelsidig signifikansnivå på 0,050 kommer att ha 80 % kraft för att upptäcka skillnaden mellan en grupp 1-andel och en grupp 2-andel (oddsförhållande på 0,231) när urvalsstorleken i varje gruppen är 64.

Referens: nQuery rådgivare 2.1

5 STUDIEGENOMFÖRANDE Denna studie kommer att genomföras i enlighet med International Society for Pharmacoepidemiology (ISPE) riktlinjer för god farmakoepidemiologi (GPP) och tillämpliga regulatoriska krav.

5.1 Etikkommitténs granskning och informerat samtycke

5.1.1 Granskning av etikkommittén Utredaren måste säkerställa att erforderliga godkännanden från etiska kommittéer, oberoende granskningskommittéer, tillsynsmyndigheter och/eller andra lokala styrande organ erhålls innan studien påbörjas på platsen.

5.1.2 Informerat samtycke I enlighet med lokala bestämmelser bör försökspersoner lämna antingen skriftligt eller muntligt samtycke innan de registreras i studien. Utredarna måste säkerställa att patienter, eller, i de situationer där samtycke inte kan ges av patienter, deras juridiskt godtagbara företrädare, är tydligt och fullständigt informerade om syftet med studien, potentiella risker, patientens rättigheter och skyldigheter när de deltar i denna studie. Om lokala bestämmelser inte kräver att ett informerat samtycke ska undertecknas av patienten, bör personalen på plats dokumentera viktiga delar av processen för informerat samtycke i patientens diagram.

Denna studie kräver inte att informerat samtycke erhålls från patienter.

5.2 Ansvar inom studien Studien ska genomföras enligt beskrivningen i detta godkända protokoll. Alla revideringar av protokollet måste diskuteras med och förberedas av BMS.

5.3 Sekretess för studiedata Sekretessen för journaler som kan identifiera patienter i databasen måste skyddas, med respekt för integritets- och konfidentialitetsreglerna i enlighet med tillämpliga regulatoriska krav.

I syfte att skydda en patients identitet kommer en unik kod att tilldelas varje patient, såsom en serie siffror och/eller bokstäver (till exempel CA180330-0001-00001). Den data som registreras med patientens tilldelade kod kallas "nyckelkodad data". Nyckelkodade studiedata kommer att hanteras av sponsorn och/eller dess delegater i en studiespecifik elektronisk databas ("studiedatabasen"). Endast utredaren och platspersonalen har tillgång till länken mellan patientens tilldelade kod och patientens identitet. Men i händelse av en revision eller inspektion, i enlighet med lokala lagar och förordningar, kan regeringstjänstemän, IRB/EC-representanter och sponsorrepresentanter komma åt denna information på studieplatsen. Om studien kräver övervakning på plats, i enlighet med lokala lagar och förordningar, kommer sponsorrepresentanter också att få tillgång till den primära datakällan på studieplatsen (se avsnitt 6.4). Data som direkt kan identifiera patienten kommer inte att samlas in i "studiedatabasen".

5.4 Kvalitetskontroll Makt/provstorlek Representanter för BMS och/eller dess delegater måste tillåtas besöka alla undersökningsplatser för att bedöma datakvaliteten och undersökningens integritet. På plats kommer de att granska studiefiler och, om lokala lagar och förordningar tillåter det, medicinska diagram för patienter för att jämföra dem med källdokument, diskutera utförandet av studien med utredaren och verifiera att faciliteterna förblir acceptabla.

Dessutom kan studien utvärderas av BMS internrevisorer och statliga inspektörer som måste ges tillgång till CRF, källdokument, andra studiefiler och studiefaciliteter. BMS revisionsrapporter kommer att hållas konfidentiella.

Utredaren måste omedelbart meddela BMS om eventuella inspektioner som planeras av tillsynsmyndigheter och omedelbart vidarebefordra kopior av inspektionsrapporter till BMS.

5.5 Databaslagring och arkivering av studiedokument Utredaren måste bevara alla studiedokument och källdokument under den maximala period som krävs enligt tillämpliga regler och riktlinjer, eller institutionsprocedurer, eller under den period som sponsorn anger, beroende på vilket som är längst. Utredaren måste kontakta BMS innan de förstör alla register som är associerade med studien. Plats för databasen och stödjande dokumentation kommer att beskrivas i den slutliga observationsstudierapporten.

6 RAPPORTERING AV BIVIRKNINGAR INSTITUTIONEN/HUVUDUTREDNINGAREN måste meddela BMS med relaterade och icke-relaterade allvarliga biverkningar (SAE) och/eller graviditeter inom 24 timmar efter att ha blivit medveten om händelsen.

UNDERSÖKARE måste meddela BMS om de relaterade och icke-relaterade icke-allvarliga biverkningarna inom 7 dagar efter att ha blivit medveten om händelsen.

Alla negativa händelser och/eller allvarliga biverkningar måste rapporteras till:

Bristol-Myers Squibb Company Global Pharmacovigilance FAX-nummer: 609-818-3804 eller e-post: WorldWide.Safety@bms.com

UNDERSÖKARE måste meddela BMS med alla negativa händelser sammantaget i den slutliga studierapporten (FSR).