Un programma nazionale di supporto educativo ed epidemiologico per migliorare l'aderenza al trattamento nei pazienti con HBV (Help-B)

Numero di protocollo: AI463-972 Data: 23-ott-2013 Ver: 2 Protocollo di studio osservazionale AI463-972 - Help-B

Uno studio epidemiologico non interventistico a livello nazionale che valuta un programma di supporto educativo per migliorare l'aderenza al trattamento nei pazienti con infezione virale da epatite B

Prof. Eli Zuckerman; il dottor Yoram Menachem; Prof. Rifat Safadi; prof.ssa Assy Nimer; il dottor Rawi Hazzan; Dott. Michal Carmiel

Trattamento dell'HBV cronico Gli obiettivi della terapia per l'HBV sono migliorare i tassi spontanei di remissione sostenuta della malattia (come definiti dai tassi di sieroconversione HBeAg e HBsAg a lungo termine al di fuori del trattamento), riducendo così il rischio di progressione della malattia, con conseguenti miglioramenti nella qualità della vita e la riduzione dei costi sanitari. Sette farmaci sono attualmente approvati negli Stati Uniti e/o nell'UE per il trattamento della CHB nei pazienti con malattia HBeAg-positiva e negativa. Rientrano in 2 classi: antivirali/immunomodulatori (IFNα e pegIFNα-2a) e analoghi nucleos(t)idi antivirali (NUC).

Le linee guida per il trattamento dell'EASL e dell'AASLD (2009) raccomandano che la terapia per l'HBV possa essere iniziata con uno qualsiasi degli agenti attualmente approvati, ma che l'IFNα (standard o pegilato), il tenofovir (TDF) o l'entecavir (ETV) siano le opzioni di prima linea preferite per il trattamento di Pazienti CHB con malattia HBeAg-positiva e HBeAg-negativa.

La scarsa aderenza alla terapia è una sfida complessa per i medici che trattano pazienti con malattie croniche. Nella pratica clinica, i tassi di aderenza sono in media del 50%, diminuendo drasticamente dopo i primi 6 mesi di trattamento. Le linee guida sulla terapia CHB sottolineano la necessità di un'aderenza ottimale, con il rischio di ceppi virali resistenti che emergono se il virus ha una vacanza libera dalla droga. Ad esempio, la resistenza antivirale è stata segnalata fino al 70% dei pazienti dopo 4 anni di lamivudina, il 29% dopo 5 anni di Adefovir dipivoxil e l'1% dopo 4 anni di Entecavir monoidrato. Il numero di omissioni di dose che possono portare a ciò è variabile, ma qualsiasi omissione rappresenta un potenziale rischio di sfondamento della replicazione virale. Sebbene manchino i dati per CHB, è evidente dalla letteratura sull'HIV che è necessaria un'aderenza quasi perfetta (tassi di adesione > 95%) per ottenere una carica virale non rilevabile ed evitare l'emergenza di ceppi resistenti. Quindi, nel contesto clinico della terapia con CHB, l'obiettivo dell'aderenza rimane del 100%.

A differenza di altre condizioni croniche, il rapido potenziale di replicazione virale e i tassi di mutazione del virus dell'epatite B richiedono livelli molto elevati di aderenza per raggiungere e mantenere la soppressione virologica. Un'aderenza subottimale rischia di esacerbare la malattia epatica esistente, che può essere pericolosa per la vita, in particolare nei pazienti con cirrosi avanzata. Inoltre, può portare allo sviluppo di ceppi resistenti ai farmaci, limitando le opzioni terapeutiche e pone inoltre i rischi per la salute pubblica della trasmissione di ceppi virali resistenti ai farmaci a individui non immuni nella comunità, o a coloro la cui precedente vaccinazione è stata non più protettivo. Dato il peso globale della malattia, la trasmissione diffusa di ceppi resistenti ai farmaci può avere conseguenze gravi e di vasta portata.

1.1 Razionale dello studio La non aderenza al trattamento è un problema ben noto in molte aree terapeutiche. Nell'epatite C, la revisione della letteratura mostra che l'adesione nella vita reale può raggiungere il 65%, con la maggior parte degli abbandoni durante i primi 3 mesi, principalmente a causa di effetti collaterali minori. Nell'epatite B, gli studi di aderenza segnalati mostrano un'aderenza del 50%-80%, con una media di ~65%. La maggior parte degli abbandoni avviene durante i primi 6 mesi di trattamento. Si ritiene che la mancata aderenza al trattamento contribuisca non solo al deterioramento del fegato, ma anche all'emergente resistenza virale.

Gli studi per il supporto all'adesione mostrano un miglioramento medio di circa il 10% -15% nella migliore delle ipotesi. I metodi valutati sono:

• Educazione del paziente
• Empowerment dei pazienti
• Promemoria via SMS
• Portapillole con promemoria elettronico

La mancanza di sintomi insieme alla cronicità del trattamento, all'onere finanziario e alla mancanza di istruzione del paziente sono riconosciuti come fattori importanti per la non aderenza.

L'abbondanza di nuovi farmaci per l'epatite virale, l'elevata prevalenza della malattia e la stretta relazione tra trattamento efficace ed esiti clinici creano una chiara esigenza non solo di fornire un trattamento, ma anche un efficiente sistema di supporto volto a sostenere l'adesione dei pazienti.

1.2 Domanda di ricerca Ci aspettiamo che un sistema di supporto continuo dei pazienti contribuisca ad aumentare l'adesione. Il supporto dovrebbe essere fornito dagli operatori sanitari, essere continuo e fornire promemoria, educazione medica e contatto diretto tra pazienti e operatori sanitari.

Pertanto, l'ipotesi di studio è:

• Un supporto continuo di adesione di 6 mesi aumenterà i tassi di adesione per i pazienti con epatite B
• L'aumento del tasso di adesione sarà almeno del 20%.

• I contatti telefonici settimanali diretti contribuiranno a un notevole miglioramento. Anche i promemoria giornalieri delle applicazioni per smartphone contribuiranno ed è necessario valutare il relativo contributo.

  2 OBIETTIVI 2.1 Obiettivi primari Miglioramento di almeno il 20% nei tassi di adesione per i pazienti con epatite B appena trattati. Il tasso di aderenza sarà definito come la percentuale di giorni in cui i pazienti hanno assunto i farmaci per il virus dell'epatite B durante il trattamento in studio e il numero di dosi dimenticate.

2.2 Obiettivi Secondari

La differenza nel miglioramento dell'aderenza tra 3 tipi di supporto dell'aderenza:

1. Telefonata settimanale + promemoria giornalieri di messaggi di testo.
2. Telefonate settimanali.
3. Promemoria di messaggi di testo giornalieri.
4. Controllo: nessun supporto di aderenza

3 DISEGNO DELLO STUDIO 3.1 Panoramica del disegno dello studio Questo è uno studio epidemiologico non interventistico condotto nella comunità. Gli studenti di Medicina (di seguito "Sostenitori"), che frequentano gli anni dell'ultimo anno (4° o 5° anno) riceveranno una formazione sul Programma di Sostegno Educativo. Nel caso in cui non tutti i posti vacanti possano essere coperti con studenti di medicina idonei, verranno avvicinati studenti di infermieristica dell'ultimo anno. Ogni sostenitore supporterà un massimo di 10 pazienti reclutati contemporaneamente. Ogni 5 sostenitori riferirà a un infermiere. Ogni 2 infermieri riferiranno a un epatologo (di seguito "Investigatore"). Complessivamente, ogni epatologo dovrà reclutare un massimo di 100 pazienti.

Durante la fase pre-studio, i pazienti idonei, a cui è stato prescritto il trattamento per l'HBV con Entecavir dal rispettivo Sperimentatore, saranno informati del Programma di supporto. I pazienti interessati riceveranno ICF per la firma. Dopo la firma, lo sperimentatore reclutante randomizzerà il paziente appena reclutato in uno dei quattro gruppi di studio.

La randomizzazione sarà fornita dal sistema computerizzato CHS (Motore di randomizzazione).

I pazienti nei gruppi supportati (Gruppi 1; 2 e 3) devono essere sottoposti alla procedura descritta di seguito:

Al momento dell'assunzione, il paziente verrà presentato all'infermiere, che nominerà un supporto per il paziente, installerà l'applicazione di promemoria per smartphone (ai gruppi pertinenti - Gruppo 1 e Gruppo 3) e spiegherà il formato di supporto in base al gruppo del paziente:

Gruppo 1:

Ricevere telefonate settimanali dai propri sostenitori che monitoreranno l'aderenza al trattamento per l'HBV e gli eventi avversi, risponderanno alle domande dei pazienti, suggeriranno possibili rimedi ai reclami di base dei pazienti (per definizione e qualifica in formazione), riferiranno domande e/o reclami più complessi a rispettivo infermiere e indirizzare i pazienti ai medici per ulteriori trattamenti, se necessario. Il Sostenitore registrerà i dati su un Modulo di follow-up del paziente e riferirà, su base mensile, al rispettivo infermiere. Inoltre, i pazienti di questo gruppo installeranno l'applicazione di promemoria sui loro smartphone e verranno ricordati quotidianamente, dall'applicazione, di assumere i farmaci.

Gruppo 2:

Ricevere telefonate settimanali dai propri Supporter che monitoreranno l'aderenza al trattamento dell'HBV e gli eventi avversi, risponderanno alle domande dei pazienti, suggeriranno possibili rimedi ai reclami di base dei pazienti (per definizione e qualifica in formazione), riferiranno domande e/o reclami più complessi a rispettivo infermiere e indirizzare i pazienti ai medici per ulteriori trattamenti, se necessario. Il Sostenitore registrerà i dati su un Modulo di follow-up del paziente e riferirà, su base mensile, al rispettivo infermiere.

Gruppo 3:

I pazienti di questo gruppo installeranno l'applicazione di promemoria sui loro smartphone e verranno ricordati quotidianamente, dall'applicazione, di assumere i farmaci.

Gruppo 4:

I pazienti nel 4° gruppo (gruppo di controllo) continueranno il SOC senza ulteriore supporto.

Ogni mese, i pazienti riceveranno una lettera dai rispettivi Investigatori, che riassume il loro stato di studio nel mese precedente (Appendice A). Ogni trimestre (3 mesi), ogni infermiere riferirà i progressi dello studio allo sperimentatore responsabile e fisserà un appuntamento di follow-up per il paziente con lo sperimentatore. Il paziente porterà i portapillole all'appuntamento di follow-up per il conteggio.

Al termine della fase di supporto, i pazienti continueranno il trattamento dell'HBV secondo le cure standard e le istruzioni del proprio medico. Durante la fase di follow-up, tutti i gruppi saranno trattati come pazienti del Gruppo 4.

3.2 Popolazione studiata

Si prevede che parteciperanno allo studio circa 250 pazienti naïve con epatite B, suddivisi in 4 bracci dello studio:

Gruppo 1: 63 punti che ricevono contatti telefonici settimanali e messaggi di testo giornalieri per 6 mesi.

Gruppo 2: 63 pazienti che ricevono contatti telefonici settimanali per 6 mesi. Gruppo 3: 63 pazienti che ricevono messaggi giornalieri di testo per 6 mesi. Gruppo 4: 63 pazienti che non hanno ricevuto supporto per l'adesione.

3.2.1 Criteri di inclusione

• Paziente adulto maschio e femmina (> 18 anni).
• Trattamento prescritto di Entecavir per HBV
• Deve avere accesso a uno smartphone.
• Consenso informato scritto.

3.2.2 Criteri di esclusione

• Pazienti con coinfezione da epatite C, epatite D o HIV.
• Pazienti co-infetti che richiedono farmaci aggiuntivi.
• Pazienti con precedente trapianto di fegato
• Pazienti con funzionalità renale compromessa che richiedono dialisi
• Pazienti immunodepressi sottoposti a profilassi antivirale per HBV
• Pazienti in gravidanza.
• Incapacità o riluttanza a fornire il consenso informato o rispettare i requisiti dello studio.
• Partecipazione parallela ad un'altra sperimentazione clinica.
• Pazienti che non possono assumere farmaci in modo indipendente.

3.3 Origine dei dati/processo di raccolta dei dati

L'aderenza al trattamento sarà valutata con 3 metodi:

1. Documentazioni settimanali dei tifosi.
2. Conteggio delle pillole - I pazienti saranno istruiti a portare le scatole alle visite trimestrali di follow-up con l'epatologo.
3. I farmaci erogano dati dalle farmacie - ogni 3 mesi.

La valutazione della sicurezza sarà completata da:

1. Documentazioni settimanali dei tifosi.
2. Documentazione curando epatologi, durante le visite in corso. 3.4 Definizioni delle variabili dello studio L'aderenza sarà quantificata in percentuale e sarà calcolata come la percentuale di giorni in cui il paziente ha assunto il farmaco prescritto rispetto al numero di giorni in cui il paziente è stato incaricato di assumere il farmaco tramite prescrizione.

3.4.1 Variabili dei risultati/endpoint

Punto finale principale:

Il tasso di aderenza sarà definito come la percentuale di giorni in cui i pazienti hanno assunto i farmaci per il virus dell'epatite B durante il trattamento in studio e il numero di dosi dimenticate. L'aderenza sarà misurata come una combinazione di:

1. Dispensa farmaci in farmacia (ogni mese)
2. Autosegnalazione per paziente (ogni settimana)
3. Conteggio pillole (ogni 3 mesi)

Un responder sarà definito come un paziente con almeno l'80% di aderenza al trattamento farmacologico.

Endpoint secondario:

La differenza nel miglioramento dell'aderenza tra 3 tipi di supporto dell'aderenza

1. Telefonata settimanale + promemoria giornaliero dell'applicazione
2. Telefonata settimanale
3. Promemoria giornaliero dell'applicazione

4 ANALISI STATISTICA 4.1 Metodi di analisi statistica Tutte le variabili misurate ei parametri derivati ​​saranno elencati singolarmente e, se del caso, tabulati da statistiche descrittive.

Per le variabili categoriche verranno fornite tabelle di riepilogo che forniscano la dimensione del campione, la frequenza assoluta e relativa e il 95% CI (intervallo di confidenza) per le proporzioni per braccio di studio.

Per le variabili continue verranno fornite tabelle riassuntive che forniscano dimensione del campione, media aritmetica, deviazione standard, coefficiente di variazione (se appropriato), mediana, minimo e massimo, percentili e IC 95% (intervallo di confidenza) per braccio di studio per mezzo di variabili.

4.1.1 I Primary Objective Responders saranno definiti come pazienti con almeno l'80% di aderenza al trattamento farmacologico. L'intervallo di confidenza al 95% (IC 95%) sarà calcolato per il tasso di responder per braccio di studio (bracci 1, 2 e 3).

4.1.2 Obiettivi secondari Verrà applicato il test del chi-quadrato o il test esatto di Fisher (a seconda dei casi) per testare la significatività statistica della differenza nel tasso di risposta tra i bracci dello studio 1 (telefonata settimanale + promemoria giornaliero dell'applicazione), 2 (telefonata settimanale) e 3 (Daily Application Reminder) rispetto al gruppo 4 (nessun supporto).

L'effetto della telefonata sarà testato confrontando i gruppi 1+2 con i gruppi 3+4.

L'effetto degli SMS giornalieri sarà testato confrontando i gruppi 1+3 rispetto al gruppo 2+4. Verrà applicato il modello di regressione logistica per testare la significatività statistica della differenza nel tasso di risposta tra i bracci dello studio 1, 2 e 3 rispetto al gruppo 4 e tra i gruppi attivi con aggiustamento ai sospetti fattori confondenti correlati all'esito dello studio che saranno trovati diversi tra le braccia.

Verrà applicata la regressione logistica per analizzare l'effetto della telefonata e degli SMS giornalieri (come descritto sopra) con aggiustamento per sospetti fattori confondenti.

Tutti i test saranno a due code e un valore p del 5% o inferiore sarà considerato statisticamente significativo.

I dati saranno analizzati utilizzando la versione SAS ® 9.1 (SAS Institute, Cary North Carolina).

4.2 Potenza/dimensione del campione Razionale per il calcolo della dimensione del campione Il calcolo della dimensione del campione si basa sulla dimostrazione di una differenza di almeno il 21% nel tasso di risposta nel confronto tra i bracci dello studio 1, 2 e 3 rispetto al gruppo 4. Questa differenza riflette un odds ratio di 0,23 con significatività statistica del 5% con potenza statistica dell'80% quando la dimensione del campione è 252, 63 in ciascun braccio dello studio.

Giustificazione della dimensione del campione Un test del chi quadrato corretto per la continuità di due gruppi con un livello di significatività a due code di 0,050 avrà l'80% di capacità di rilevare la differenza tra una proporzione del gruppo 1 e una proporzione del gruppo 2 (odds ratio di 0,231) quando la dimensione del campione in ciascuna gruppo è 64.

Riferimento: nQuery advisor 2.1

5 CONDOTTA DELLO STUDIO Questo studio sarà condotto in conformità con le Linee Guida per le Buone Pratiche di Farmacoepidemiologia (GPP) della Società Internazionale di Farmacoepidemiologia (ISPE) ei requisiti normativi applicabili.

5.1 Revisione del Comitato Etico e Consenso Informato

5.1.1 Revisione del comitato etico Lo sperimentatore deve garantire che le necessarie approvazioni da parte dei comitati etici, dei comitati di revisione indipendenti, delle autorità di regolamentazione e/o di altri organi di governo locali siano ottenute prima dell'inizio dello studio presso il centro.

5.1.2 Consenso informato In conformità con le normative locali, i soggetti devono fornire il consenso scritto o orale prima dell'arruolamento nello studio. I ricercatori devono garantire che i pazienti o, in quelle situazioni in cui il consenso non può essere dato dai pazienti, i loro rappresentanti legalmente riconosciuti, siano chiaramente e pienamente informati sullo scopo dello studio, sui potenziali rischi, sui diritti e sulle responsabilità del paziente quando partecipa a questo studio. Se le normative locali non richiedono la firma di un documento di consenso informato da parte del paziente, il personale del centro deve documentare gli elementi chiave del processo di consenso informato nella cartella clinica del paziente.

Questo studio non richiede che il consenso informato sia ottenuto dai pazienti.

5.2 Responsabilità all'interno dello studio Lo studio sarà condotto come descritto nel presente protocollo approvato. Tutte le revisioni del protocollo devono essere discusse e preparate da BMS.

5.3 Riservatezza dei dati dello studio La riservatezza dei record che potrebbero identificare i pazienti all'interno del database deve essere protetta, rispettando le regole di privacy e riservatezza in conformità con i requisiti normativi applicabili.

Al fine di proteggere l'identità del paziente, ad ogni paziente verrà assegnato un codice univoco, come una serie di numeri e/o lettere (ad esempio CA180330-0001-00001). I dati che vengono registrati con il codice assegnato al paziente sono chiamati "dati codificati con chiave". I dati dello studio codificati con chiave saranno gestiti dallo sponsor e/o dai suoi delegati in un database elettronico specifico dello studio (il "database dello studio"). Solo lo sperimentatore e il personale del sito hanno accesso al collegamento tra il codice assegnato al paziente e l'identità del paziente. Tuttavia, in caso di audit o ispezione, soggetti alle leggi e ai regolamenti locali, i funzionari governativi, i rappresentanti dell'IRB/CE e i rappresentanti degli sponsor possono accedere a queste informazioni presso il sito dello studio. Se lo studio richiede il monitoraggio in loco, soggetto alle leggi e ai regolamenti locali, i rappresentanti dello sponsor accederanno anche alla fonte di dati primaria presso il sito dello studio (vedere sezione 6.4). I dati che potrebbero identificare direttamente il paziente non saranno raccolti nel "database dello studio".

5.4 Potere del controllo di qualità/dimensione del campione I rappresentanti del BMS e/oi suoi delegati devono essere autorizzati a visitare tutte le sedi dei siti di studio per valutare la qualità dei dati e l'integrità dello studio. Sul posto, esamineranno i file dello studio e, se consentito dalle leggi e dai regolamenti locali, le cartelle cliniche del paziente per confrontarle con i documenti di origine, discutere la conduzione dello studio con lo sperimentatore e verificare che le strutture rimangano accettabili.

Inoltre, lo studio può essere valutato da revisori interni di BMS e ispettori governativi a cui deve essere consentito l'accesso a CRF, documenti di origine, altri file di studio e strutture di studio. I rapporti di audit BMS saranno mantenuti riservati.

L'investigatore deve notificare tempestivamente a BMS eventuali ispezioni programmate dalle autorità di regolamentazione e inoltrare tempestivamente copie dei rapporti di ispezione a BMS.

5.5 Conservazione del database e archiviazione dei documenti dello studio Lo sperimentatore deve conservare tutti i record dello studio ei documenti di origine per il periodo massimo richiesto dai regolamenti e dalle linee guida applicabili, o dalle procedure dell'istituto, o per il periodo specificato dallo sponsor, qualunque sia il più lungo. Lo sperimentatore deve contattare BMS prima di distruggere qualsiasi documento associato allo studio. L'ubicazione del database e la documentazione di supporto saranno delineate nel rapporto finale dello studio osservazionale.

6 SEGNALAZIONE DI EVENTI AVVERSI L'ISTITUZIONE/RIVISTA PRINCIPALE deve notificare a BMS gli eventi avversi gravi (SAE) correlati e non correlati e/o le gravidanze entro 24 ore dalla presa di coscienza dell'evento.

L'INVESTIGATORE deve notificare a BMS gli Eventi avversi non gravi correlati e non correlati entro 7 giorni dalla presa di coscienza dell'evento.

Tutti gli eventi avversi e/o gli eventi avversi gravi devono essere segnalati a:

Bristol-Myers Squibb Company Global Pharmacovigilance Numero di fax: 609-818-3804 o e-mail: WorldWide.Safety@bms.com

L'INVESTIGATORE deve notificare a BMS tutti gli eventi avversi in aggregato nel rapporto finale dello studio (FSR).