一项旨在提高 HBV 患者治疗依从性的全国流行病学教育支持计划 (Help-B)

方案编号：AI463-972 日期：2013 年 10 月 23 日版本：2 观察性研究方案 AI463-972 - Help-B

一项全国范围的流行病学非干预性研究，旨在评估提高乙型肝炎病毒感染患者治疗依从性的教育支持计划

Eli Zuckerman 教授；约拉姆·梅纳赫姆博士； Rifat Safadi 教授； Assy Nimer 教授；拉维·哈赞博士；迈克尔·卡米尔博士

慢性 HBV 治疗 HBV 治疗的目标是提高疾病持续缓解的自发率（定义为治疗后的长期 HBeAg 和 HBsAg 血清转化率），从而降低疾病进展的风险，从而提高质量生命和减少医疗费用。 美国和/或欧盟目前批准了七种药物用于治疗 HBeAg 阳性和阴性疾病患者的 CHB。 它们分为两类：抗病毒/免疫调节剂（IFNα 和 pegIFNα-2a）和抗病毒核苷（酸）类似物 (NUC)。

EASL 和 AASLD 治疗指南（2009 年）建议可以使用任何目前批准的药物开始 HBV 治疗，但 IFNα（标准或聚乙二醇化）、替诺福韦 (TDF) 或恩替卡韦 (ETV) 是治疗 HBV 的首选一线选择HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性疾病的 CHB 患者。

对于治疗慢性病患者的医生来说，治疗依从性差是一个复杂的挑战。 在临床实践中，依从率平均为 50%，在治疗的前 6 个月后下降幅度最大。 CHB 治疗指南强调需要最佳依从性，如果病毒有一个无药假期，就会出现耐药病毒株的风险。 例如，据报道，使用拉米夫定 4 年后高达 70% 的患者出现抗病毒耐药性，使用阿德福韦酯 5 年后为 29%，使用恩替卡韦一水合物 4 年后为 1%。 可能导致这种情况的剂量遗漏次数是可变的，但任何遗漏都会带来病毒复制突破的潜在风险。 尽管缺乏 CHB 的数据，但从 HIV 文献中可以明显看出，需要近乎完美的依从性（> 95% 的依从率）才能实现不可检测的病毒载量并避免出现耐药菌株。 因此，在 CHB 治疗的临床环境中，依从性目标仍然是 100%。

与其他慢性病不同，乙型肝炎病毒的快速病毒复制潜力和突变率需要非常高的依从性才能实现和维持病毒学抑制。 次优的依从性有加剧现有肝病的风险，这可能危及生命，尤其是对于晚期肝硬化患者。 此外，它可能导致耐药株的发展，限制治疗选择，并另外造成将耐药病毒株传播给社区中没有免疫力的个人或以前接种疫苗的人的公共卫生风险。不再保护。 鉴于该疾病的全球负担，耐药菌株的广泛传播可能会产生严重而广泛的后果。

1.1 研究原理 不依从治疗是许多治疗领域的一个众所周知的问题。 在 Hep C 中，文献回顾显示现实生活中的依从性可能达到 65%，大多数人在前 3 个月内退出，主要是由于轻微的副作用。 在乙肝中，报告的依从性研究显示 50%-80% 的依从性，平均约为 65%。 大多数退出是在治疗的前 6 个月。 不坚持治疗被认为不仅会导致肝脏恶化，还会导致新出现的病毒耐药性。

有关依从性支持的研究表明最多平均提高 10%-15% 左右。 评估的方法是：

• 患者教育
• 患者赋权
• 短信提醒
• 带有电子提醒的药盒

缺乏症状以及长期治疗、经济负担和缺乏患者教育被认为是不依从的重要因素。

大量的病毒性肝炎新药、高患病率以及有效治疗与临床结果之间的密切关系——显然需要不仅提供治疗，还需要一个旨在支持患者依从性的有效支持系统。

1.2 研究问题 我们预计持续的患者支持系统将有助于提高依从性。 支持应由 HCP 提供，持续不断，并提供提醒、医学教育以及患者与 HCP 之间的直接联系。

因此，研究假设为：

• 持续 6 个月的依从性支持将提高乙肝患者的依从率
• 遵守率将至少增加 20%。

• 每周直接电话联系将有助于重大改进。 智能手机应用程序的日常提醒也会有所贡献，需要评估其相对贡献。

  2 目标 2.1 主要目标 新治疗的乙肝患者的依从率至少提高 20%。 依从率将定义为患者在研究治疗期间服用乙型肝炎病毒药物的天数百分比和漏服次数。

2.2 次要目标

3种依从性支持在依从性改善方面的差异：

1. 每周电话+每日短信提醒。
2. 每周电话。
3. 每日短信提醒。
4. 控制 - 无依从性支持

3 研究设计 3.1 研究设计概述 这是一项在社区进行的流行病学非干预研究。 参加高年级（第 4 年或第 5 年）的医学生（以下简称“支持者”）将接受有关教育支持计划的培训。 如果不是所有的职位空缺都可以填补合适的医学生，将接触高年级的护理学生。 每个支持者最多同时支持10名招募的患者。 每5名支持者将向一名护士报到。 每 2 名护士将向一名肝病专家（以下简称“调查员”）报告。 总体而言，每位肝病专家最多应招募 100 名患者。

在预研究阶段，符合条件的患者将被告知支持计划，这些患者由各自的研究者开出使用恩替卡韦进行乙肝病毒治疗的处方。 有兴趣的患者将收到 ICF 以供签名。 签名后，招募研究人员会将新招募的患者随机分配到四个研究组之一。

随机化将由 CHS 计算机化系统（随机化引擎）提供。

受支持组（第 1 组；第 2 组和第 3 组）中的患者应接受此处描述的程序：

招募后，患者将被介绍给护士，护士将为患者指定一名支持者，安装智能手机提醒应用程序（针对相关组 - 第 1 组和第 3 组）并根据患者组解释支持格式：

第 1 组：

每周从他们的支持者那里接到电话，他们将监测 HBV 治疗的依从性和不良事件，回答患者的询问，建议对患者的基本投诉采取可能的补救措施（根据培训中的定义和资格），将更复杂的查询和/或投诉转给相应的护士，并在需要时将患者转介给医生进行进一步治疗。 支持者会将数据记录在患者随访表上，并每月向相应的护士报告。 此外，该群体的患者会在他们的智能手机上安装提醒应用程序，并通过该应用程序每天提醒他们服药。

第 2 组：

每周从他们的支持者那里接听电话，他们将监测 HBV 治疗的依从性和不良事件，回答患者的询问，对患者的基本投诉提出可能的补救措施（根据培训中的定义和资格），将更复杂的查询和/或投诉转给相应的护士，并在需要时将患者转介给医生进行进一步治疗。 支持者会将数据记录在患者随访表上，并每月向相应的护士报告。

第 3 组：

该组患者将在他们的智能手机上安装提醒应用程序，应用程序将每天提醒他们服药。

第 4 组：

第 4 组（对照组）的患者将在没有任何进一步支持的情况下继续 SOC。

每个月，患者都会收到一封来自他们各自研究者的信，总结他们在上个月的研究状态（附录 A）。 每个季度（3 个月），每位护士将向负责的研究者报告研究进展，并与研究者安排患者的后续预约。 患者将把药盒带到后续预约点数。

在支持阶段结束时，患者将根据标准护理和医生的指示继续进行 HBV 治疗。 在后续阶段，所有组将作为第 4 组患者处理。

3.2 研究人群

预计将有大约 250 名初治乙肝患者参与该研究，并将分为 4 个研究组：

第 1 组：63 名患者在 6 个月内每周收到电话联系和每天收到短信。

第 2 组：63 名患者每周接受一次电话联系，持续 6 个月。 第 3 组：63 名患者在 6 个月内每天收到短信。 第 4 组：63 名未接受依从性支持的患者。

3.2.1 纳入标准

• 成年男性和女性患者（> 18 岁）。
• 恩替卡韦治疗 HBV 的处方药
• 必须可以使用智能手机。
• 书面知情同意书。

3.2.2 排除标准

• 合并感染丙型肝炎、丁型肝炎或 HIV 的患者。
• 需要额外药物治疗的合并感染患者。
• 既往肝移植患者
• 需要透析的肾功能受损患者
• 接受 HBV 抗病毒预防治疗的免疫抑制患者
• 怀孕患者。
• 不能或不愿意提供知情同意或遵守研究的要求。
• 平行参与另一项临床试验。
• 不能独立服药的患者。

3.3 数据来源/数据收集过程

将通过 3 种方法评估对治疗的依从性：

1. 支持者的每周文件。
2. 药丸计数 - 将指示患者将药盒带到肝病专家的季度随访中。
3. 药物从药房分发数据 - 每 3 个月一次。

安全评估将由以下人员完成：

1. 支持者的每周文件。
2. 在持续的访问期间，通过治疗肝病专家进行记录。 3.4 研究变量的定义 依从性将被量化为百分比，并计算为患者服用处方药物的天数占患者被指示按处方服药的天数的百分比。

3.4.1 结果/终点变量

主要终点：

依从率将定义为患者在研究治疗期间服用乙型肝炎病毒药物的天数与漏服次数的百分比。 依从性将通过以下组合来衡量：

1. 药房配药（每月）
2. 患者自我报告（每周）
3. 药丸计数（每 3 个月）

反应者将被定义为至少 80% 坚持药物治疗的患者。

次要终点：

3种依从性支持对依从性改善的差异

1. 每周电话+每日申请提醒
2. 每周电话
3. 每日申请提醒

4 统计分析 4.1 统计分析方法 所有测量变量和导出参数将单独列出，并在适当时通过描述性统计制成表格。

对于分类变量，将提供汇总表，给出样本量、绝对和相对频率以及研究组比例的 95% CI（置信区间）。

对于连续变量，将提供汇总表，给出变量均值的研究组的样本量、算术平均值、标准差、变异系数（如果适用）、中位数、最小值和最大值、百分位数和 95% CI（置信区间）。

4.1.1 主要目标反应者将被定义为至少 80% 坚持药物治疗的患者。 将为每个研究组（第 1、2 和 3 组）的应答率计算 95% 置信区间 (95% CI)。

4.1.2 次要目标 卡方检验或 Fisher 精确检验（视情况而定）将用于检验研究组 1（每周电话+每日申请提醒）、2（每周电话）和3（每日应用提醒）与第 4 组（无支持）。

将比较 1+2 组和 3+4 组来测试电话呼叫的效果。

每日短信的效果将通过比较组 1+3 与组 2+4 进行测试。 Logistic 回归模型将用于测试研究组 1、2 和 3 与第 4 组之间以及活动组之间的响应率差异的统计显着性，并调整与研究结果相关的可疑混杂因素，这些混杂因素将在两者之间发现不同手臂。

逻辑回归将用于分析电话和每日短信（如上所述）的影响，并调整可疑的混杂因素。

所有测试都是双尾的，5% 或更小的 p 值将被视为具有统计显着性。

将使用 SAS ® 9.1 版（SAS Institute, Cary North Carolina）分析数据。

4.2 样本量计算的功效/样本量合理性 样本量计算基于在研究组 1、2 和 3 与第 4 组之间的比较中证明至少 21% 的响应率差异。 这种差异反映了当样本量为 252、每个研究组为 63 时，优势比为 0.23，统计显着性为 5%，统计功效为 80%。

样本量证明 当每个样本量为组是64。

参考：nQuery Advisor 2.1

5 研究实施 本研究将根据国际药物流行病学学会 (ISPE) 的良好药物流行病学规范 (GPP) 指南和适用的监管要求进行。

5.1 伦理委员会审查和知情同意

5.1.1 伦理委员会审查研究者必须确保在现场开始研究之前获得伦理委员会、独立审查委员会、监管机构和/或其他当地管理机构的必要批准。

5.1.2 知情同意 根据当地法规，受试者应在参加研究前提供书面或口头同意。 研究人员必须确保患者，或者在患者无法同意的情况下，其合法可接受的代表，在参与本研究时清楚且充分地了解研究目的、潜在风险、患者的权利和责任。 如果当地法规不要求患者签署知情同意书，现场工作人员应在患者图表中记录知情同意过程的关键要素。

本研究不要求获得患者的知情同意。

5.2 研究中的职责 研究应按照本批准方案中的描述进行。 协议的所有修订都必须与 BMS 讨论并由其准备。

5.3 研究数据的保密性 必须保护可以识别数据库中患者的记录的机密性，并根据适用的监管要求尊重隐私和保密规则。

出于保护患者身份的目的，将为每位患者分配一个唯一代码，例如一系列数字和/或字母（例如，CA180330-0001-00001）。用患者指定代码记录的数据称为“键码数据”。 密钥编码的研究数据将由申办方和/或其代表在特定于研究的电子数据库（“研究数据库”）中进行管理。 只有调查员和现场工作人员可以访问患者分配的代码和患者身份之间的链接。 然而，在审计或检查的情况下，根据当地法律法规，政府官员、IRB/EC 代表和赞助商代表可以在研究地点访问此信息。 如果研究需要现场监测，根据当地法律法规，赞助商代表也将在研究地点访问主要数据源（参见第 6.4 节）。 “研究数据库”不会收集可直接识别患者身份的数据。

5.4 质量控制权/样本量 BMS 代表和/或其代表必须获准访问所有研究地点，以评估数据质量和研究完整性。 在现场，他们将审查研究文件，如果当地法律法规允许，他们将审查患者病历以将其与原始文件进行比较，与研究者讨论研究的进行，并验证设施是否仍然可以接受。

此外，研究可能由 BMS 内部审计员和政府检查员进行评估，他们必须被允许访问 CRF、源文件、其他研究文件和研究设施。 BMS 审计报告将被保密。

调查员必须立即将监管机构安排的任何检查通知 BMS，并立即将检查报告的副本转发给 BMS。

5.5 研究文件的数据库保留和存档研究者必须保留所有研究记录和源文件的最长期限为适用法规和指南或机构程序所要求的期限，或申办者指定的期限，以较长者为准。 在销毁与研究相关的任何记录之前，研究者必须联系 BMS。 数据库的位置和支持文件将在最终的观察性研究报告中概述。

6 不良事件报告 机构/主要研究者必须在意识到事件后 24 小时内将相关和不相关的严重不良事件 (SAE) 和/或怀孕通知 BMS。

研究者必须在意识到事件后的 7 天内将相关和不相关的非严重不良事件通知 BMS。

所有不良事件和/或严重不良事件必须报告给：

Bristol-Myers Squibb 公司全球药物警戒传真号码：609-818-3804 或电子邮件：WorldWide.Safety@bms.com

研究者必须将最终研究报告 (FSR) 中的所有不良事件汇总通知 BMS。