Een nationaal epidemiologisch, educatief ondersteuningsprogramma voor het verbeteren van therapietrouw bij patiënten met HBV (Help-B)

Protocolnummer: AI463-972 Datum: 23-okt-2013 Ver: 2 Protocol voor observatieonderzoek AI463-972 - Help-B

Een landelijke epidemiologische, niet-interventionele studie ter evaluatie van een educatief ondersteuningsprogramma voor het verbeteren van therapietrouw bij patiënten met hepatitis B-virusinfectie

prof. Eli Zuckerman; dr Yoram Menachem; prof. Rifat Safadi; prof. Assy Nimer; dr. Rawi Hazzan; Dr Michal Carmiel

Behandeling voor chronische HBV De doelstellingen van HBV-therapie zijn het verbeteren van de spontane percentages van aanhoudende ziekteremissie (zoals gedefinieerd door langdurige HBeAg- en HBsAg-seroconversiepercentages buiten behandeling), waardoor het risico op ziekteprogressie wordt verminderd, met resulterende kwaliteitsverbeteringen. van het leven en vermindering van de zorgkosten. Zeven medicijnen zijn momenteel goedgekeurd in de VS en/of EU voor de behandeling van CHB bij patiënten met HBeAg-positieve en -negatieve ziekte. Ze vallen in 2 klassen: antivirale/immunomodulatoren (IFNα en pegIFNα-2a) en antivirale nucleos(t)ide-analogen (NUC's).

EASL en AASLD Treatment Guidelines (2009) bevelen aan dat HBV-therapie kan worden gestart met elk van de momenteel goedgekeurde middelen, maar dat IFNα (standaard of gepegyleerd), Tenofovir (TDF) of Entecavir (ETV) de eerstelijnsopties zijn die de voorkeur hebben voor de behandeling van CHB-patiënten met HBeAg-positieve en HBeAg-negatieve ziekte.

Slechte therapietrouw is een complexe uitdaging voor artsen die patiënten met chronische ziekten behandelen. In de klinische praktijk is de therapietrouw gemiddeld 50%, met de grootste daling na de eerste 6 maanden van de behandeling. Richtlijnen voor CHB-therapie benadrukken de noodzaak van optimale therapietrouw, met het risico dat er resistente virusstammen ontstaan ​​als het virus een medicijnvrije vakantie heeft. Antivirale resistentie is bijvoorbeeld gemeld bij tot 70% van de patiënten na 4 jaar Lamivudine, 29% na 5 jaar Adefovirdipivoxil en 1% na 4 jaar Entecavir-monohydraat. Het aantal weglatingen van een dosis dat hiertoe kan leiden, is variabel, maar elke weglating vormt een potentieel risico op een doorbraak van virale replicatie. Hoewel de gegevens voor CHB ontbreken, blijkt uit de hiv-literatuur dat bijna perfecte therapietrouw (> 95% therapietrouw) nodig is om een ​​niet-detecteerbare virale belasting te bereiken en het ontstaan ​​van resistente stammen te voorkomen. Daarom blijft in de klinische setting van CHB-therapie het doel van therapietrouw 100%.

In tegenstelling tot andere chronische aandoeningen, vereisen het snelle virale replicatiepotentieel en de mutatiesnelheden van het hepatitis B-virus een zeer hoge mate van therapietrouw om virologische onderdrukking te bereiken en te behouden. Suboptimale therapietrouw kan een bestaande leveraandoening verergeren, die met name levensbedreigend kan zijn bij patiënten met vergevorderde cirrose. Bovendien kan het leiden tot de ontwikkeling van geneesmiddelresistente stammen, waardoor de therapeutische opties worden beperkt, en brengt het bovendien de risico's voor de volksgezondheid met zich mee door de overdracht van geneesmiddelresistente virusstammen aan niet-immune personen in de gemeenschap, of aan degenen van wie de eerdere vaccinatie is mislukt. niet meer beschermend. Gezien de wereldwijde last van de ziekte kan wijdverspreide overdracht van resistente stammen ernstige en verstrekkende gevolgen hebben.

1.1 Achtergrond van het onderzoek Het niet volgen van de behandeling is een bekend probleem op veel therapeutische gebieden. Bij Hep C blijkt uit literatuuronderzoek dat de therapietrouw in het echte leven 65% kan bedragen, met de meeste drop-outs tijdens de eerste 3 maanden, voornamelijk als gevolg van kleine bijwerkingen. In Hep B laten gerapporteerde therapietrouwstudies 50% -80% therapietrouw zien, met een gemiddelde van ~ 65%. De meeste drop-outs zijn tijdens de eerste 6 maanden van de behandeling. Aangenomen wordt dat niet-naleving van de behandeling niet alleen bijdraagt ​​aan leververslechtering, maar ook aan opkomende virale resistentie.

Studies naar ondersteuning bij therapietrouw laten een gemiddelde verbetering zien van op zijn best ongeveer 10% -15%. Beoordeelde methoden zijn:

• Patiëntenvoorlichting
• Empowerment van patiënten
• Sms-herinneringen
• Pillendoosjes met elektronische herinneringen

Het ontbreken van symptomen samen met de chroniciteit van de behandeling, de financiële last en het gebrek aan opleiding van de patiënt worden erkend als belangrijke factoren voor niet-therapietrouw.

De overvloed aan nieuwe geneesmiddelen voor virale hepatitis, de hoge ziekteprevalentie en de nauwe relatie tussen effectieve behandeling en klinische resultaten - creëren een duidelijke behoefte aan niet alleen behandeling, maar ook een efficiënt ondersteuningssysteem gericht op het ondersteunen van de therapietrouw van patiënten.

1.2 Onderzoeksvraag We verwachten dat een doorlopend patiëntenondersteuningssysteem zal bijdragen aan therapietrouw. De ondersteuning moet worden verleend door zorgverleners, moet continu zijn en moet voorzien in herinneringen, medische voorlichting en direct contact tussen patiënten en zorgverleners.

Daarom is de onderzoekshypothese:

• Een voortdurende therapietrouwondersteuning van 6 maanden zal de therapietrouw voor Hep B-patiënten verhogen
• De stijging van het therapietrouwpercentage zal minimaal 20% bedragen.

• Directe wekelijkse telefonische contacten zullen een grote verbetering brengen. Dagelijkse herinneringen voor smartphone-applicaties zullen ook bijdragen en de relatieve bijdrage ervan moet worden beoordeeld.

  2 DOELSTELLINGEN 2.1 Primaire doelstellingen Minstens 20% verbetering in therapietrouw voor nieuw behandelde Hep B-patiënten. Het therapietrouwpercentage wordt gedefinieerd als het percentage dagen dat de patiënten hun hepatitis B-virusmedicatie innamen tijdens de studiebehandeling en het aantal gemiste doses.

2.2 Secundaire doelstellingen

Het verschil in verbetering van therapietrouw tussen 3 soorten therapietrouw:

1. Wekelijks telefoongesprek + dagelijkse sms-herinneringen.
2. Wekelijkse telefoontjes.
3. Herinneringen voor dagelijkse sms-berichten.
4. Controle - geen therapietrouw

3 ONDERZOEKSOPZET 3.1 Overzicht van de onderzoeksopzet Dit is een epidemiologische niet-interventionele studie die in de gemeenschap wordt uitgevoerd. Geneeskundestudenten (hierna "Ondersteuners"), die in de laatste jaren (4e of 5e jaar) zitten, krijgen training over het Educational Support Program. Indien niet alle vacatures kunnen worden ingevuld met geschikte geneeskundestudenten, worden ouderejaarsstudenten verpleegkunde benaderd. Elke supporter ondersteunt maximaal 10 geworven patiënten tegelijk. Elke 5 supporters meldt zich bij een verpleegkundige. Elke 2 verpleegkundigen melden zich bij een Hepatoloog (hierna "Onderzoeker"). In totaal rekruteert elke hepatoloog maximaal 100 patiënten.

Tijdens de pre-studiefase zullen in aanmerking komende patiënten, aan wie een HBV-behandeling met Entecavir is voorgeschreven door hun respectievelijke onderzoeker, worden geïnformeerd over het ondersteuningsprogramma. Geïnteresseerde patiënten ontvangen ICF ter ondertekening. Na ondertekening zal de aanwervende onderzoeker de nieuw aangeworven patiënt randomiseren in een van de vier onderzoeksgroepen.

Randomisatie zal worden verzorgd door CHS geautomatiseerd systeem (Randomization engine).

Patiënten in de ondersteunde groepen (groepen 1; 2 en 3) ondergaan de procedure die hierin wordt beschreven:

Bij de werving wordt de patiënt voorgesteld aan de verpleegkundige, die een ondersteuner voor de patiënt aanwijst, de smartphone-herinneringstoepassing installeert (voor relevante groepen - Groep 1 en Groep 3) en uitleg geeft over het ondersteuningsformaat volgens de patiëntengroep:

Groep 1:

Ontvang wekelijkse telefoontjes van hun ondersteuners die de therapietrouw van de HBV-behandeling en bijwerkingen monitoren, reageren op vragen van patiënten, mogelijke remedies voorstellen voor basisklachten van patiënten (per definitie en kwalificatie in training), complexere vragen en/of klachten doorverwijzen naar de betreffende verpleegkundige en verwijs patiënten indien nodig door naar artsen voor verdere behandeling. De Supporter noteert de gegevens op een Patiënt Follow-Up Formulier en rapporteert maandelijks aan de betreffende verpleegkundige. Daarnaast zullen patiënten in deze groep de herinneringsapplicatie op hun smartphone installeren en dagelijks door de applicatie worden herinnerd aan het innemen van hun medicatie.

Groep 2:

Ontvang wekelijkse telefoontjes van hun ondersteuners die de therapietrouw en bijwerkingen van de HBV-behandeling monitoren, reageren op vragen van patiënten, mogelijke remedies voorstellen voor basisklachten van patiënten (per definitie en kwalificatie in training), complexere vragen en/of klachten doorverwijzen naar de betreffende verpleegkundige en verwijs patiënten indien nodig door naar artsen voor verdere behandeling. De Supporter noteert de gegevens op een Patiënt Follow-Up Formulier en rapporteert maandelijks aan de betreffende verpleegkundige.

Groep 3:

Patiënten in deze groep installeren de herinneringsapplicatie op hun smartphone en worden dagelijks door de applicatie herinnerd aan het innemen van hun medicatie.

Groep 4:

Patiënten in de 4e groep (controlegroep) gaan door met de SOC zonder verdere ondersteuning.

Elke maand ontvangen patiënten een brief van hun respectievelijke onderzoekers, met een samenvatting van hun studiestatus in de voorgaande maand (bijlage A). Elk kwartaal (3 maanden) rapporteert elke verpleegkundige de studievoortgang aan de verantwoordelijke Onderzoeker en plant een vervolgafspraak voor de patiënt in met de onderzoeker. De patiënt brengt de pillendoosjes mee naar de vervolgafspraak om te tellen.

Aan het einde van de ondersteunende fase zullen de patiënten de HBV-behandeling voortzetten volgens de standaardzorg en de instructies van hun arts. Tijdens de follow-upfase worden alle groepen behandeld als groep 4-patiënten.

3.2 Studiepopulatie

Er wordt verwacht dat ongeveer 250 niet eerder behandelde Hep B-patiënten zullen deelnemen aan de studie en zullen worden verdeeld in 4 onderzoeksarmen:

Groep 1: 63 punten wekelijks telefonisch contact & dagelijkse sms'jes gedurende 6 maanden.

Groep 2: 63 patiënten met wekelijks telefonisch contact gedurende 6 maanden. Groep 3: 63 patiënten die gedurende 6 maanden dagelijks sms'en. Groep 4: 63 patiënten die geen therapietrouw kregen.

3.2.1 Opnamecriteria

• Volwassen mannelijke en vrouwelijke patiënt (> 18 jaar).
• Voorgeschreven behandeling van Entecavir voor HBV
• Moet toegang hebben tot een smartphone.
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming.

3.2.2 Uitsluitingscriteria

• Patiënten met een co-infectie met hepatitis C, hepatitis D of HIV.
• Patiënten met co-infectie die aanvullende medicatie nodig hebben.
• Patiënten met eerdere levertransplantatie
• Patiënten met een verminderde nierfunctie die dialyse nodig hebben
• Immuungepresseerde patiënten die HBV-antivirale profylaxe krijgen
• Zwangere patiënten.
• Onvermogen of onwil om geïnformeerde toestemming te geven of zich te houden aan de vereisten van het onderzoek.
• Parallelle deelname aan een ander klinisch onderzoek.
• Patiënten die niet zelfstandig medicijnen kunnen innemen.

3.3 Gegevensbron/gegevensverzamelingsproces

Therapietrouw wordt op 3 manieren beoordeeld:

1. Wekelijkse documentatie van supporters.
2. Aantal pillen - Patiënten krijgen de instructie om de dozen mee te nemen naar de driemaandelijkse controlebezoeken bij de hepatoloog.
3. Geneesmiddelen verstrekken gegevens van apotheken - elke 3 maanden.

De veiligheidsbeoordeling wordt voltooid door:

1. Wekelijkse documentatie van supporters.
2. Documentatie door behandelend hepatologen, tijdens lopende bezoeken. 3.4 Definities van onderzoeksvariabelen Therapietrouw wordt gekwantificeerd in percentage en wordt berekend als het percentage dagen waarop de patiënt de voorgeschreven medicatie heeft ingenomen ten opzichte van het aantal dagen dat de patiënt de instructie kreeg om de medicatie op recept in te nemen.

3.4.1 Uitkomsten/eindpuntvariabelen

Primair eindpunt:

Het therapietrouwpercentage wordt gedefinieerd als het percentage dagen dat de patiënten hun hepatitis B-virusmedicatie innamen tijdens de studiebehandeling en het aantal gemiste doses. Therapietrouw wordt gemeten als een combinatie van:

1. Medicijnuitgifte bij apotheek (elke maand)
2. Zelfrapportage per patiënt (elke week)
3. Aantal pillen (elke 3 maanden)

Een responder wordt gedefinieerd als een patiënt met een therapietrouw van ten minste 80%.

Secundair eindpunt:

Het verschil in verbetering van therapietrouw tussen 3 soorten therapietrouw

1. Wekelijks telefoontje + dagelijkse applicatieherinnering
2. Wekelijks telefoongesprek
3. Dagelijkse toepassingsherinnering

4 STATISTISCHE ANALYSE 4.1 Statistische analysemethoden Alle gemeten variabelen en afgeleide parameters worden afzonderlijk vermeld en, indien van toepassing, getabelleerd door beschrijvende statistieken.

Voor categorische variabelen zullen samenvattende tabellen worden verstrekt met de steekproefomvang, absolute en relatieve frequentie en 95% BI (betrouwbaarheidsinterval) voor proporties per onderzoeksarm.

Voor continue variabelen zullen samenvattende tabellen worden verstrekt met de steekproefomvang, rekenkundig gemiddelde, standaarddeviatie, variatiecoëfficiënt (indien van toepassing), mediaan, minimum en maximum, percentielen en 95% BI (betrouwbaarheidsinterval) per studiearm voor gemiddelden van variabelen.

4.1.1 Primaire objectieve hulpverleners worden gedefinieerd als patiënten met een therapietrouw van ten minste 80%. Het 95%-betrouwbaarheidsinterval (95%-BI) wordt berekend voor het percentage responders per onderzoeksarm (armen 1, 2 en 3).

4.1.2 Secundaire doelstellingen Chi-kwadraat-test of Fisher's Exact-test (zoals van toepassing) zal worden toegepast voor het testen van de statistische significantie van het verschil in responspercentage tussen onderzoeksarmen 1 (wekelijks telefoongesprek + dagelijkse herinnering aan aanvraag), 2 (wekelijks telefoongesprek) en 3 (dagelijkse applicatieherinnering) vs. groep 4 (geen ondersteuning).

Het effect van telefoongesprekken wordt getest door groepen 1+2 te vergelijken met groepen 3+4.

Het effect van dagelijks sms'en wordt getest door groepen 1+3 te vergelijken met groep 2+4. Het logistische regressiemodel zal worden toegepast voor het testen van de statistische significantie van het verschil in responderspercentage tussen studiearmen 1, 2 en 3 vs. groep 4 en tussen de actieve groepen met aanpassing aan vermoedelijke confounders die verband houden met de onderzoeksresultaten, die verschillend zullen blijken tussen de armen.

Logistische regressie zal worden toegepast voor het analyseren van het effect van telefoongesprekken en dagelijkse sms'en (zoals hierboven beschreven) met aanpassing voor vermoedelijke confounders.

Alle tests zijn tweezijdig en een p-waarde van 5% of minder wordt als statistisch significant beschouwd.

De gegevens zullen worden geanalyseerd met behulp van SAS ® versie 9.1 (SAS Institute, Cary North Carolina).

4.2 Power/steekproefomvang Rationeel voor berekening van steekproefomvang Berekening van steekproefomvang is gebaseerd op het aantonen van een verschil van ten minste 21% in responspercentage in de vergelijking tussen onderzoeksarmen 1, 2 en 3 vs. groep 4. Dit verschil weerspiegelt een odds ratio van 0,23 met een statistische significantie van 5% met een statistisch vermogen van 80% wanneer de steekproefomvang 252, 63 is in elke onderzoeksarm.

Rechtvaardiging van de steekproefomvang Een Chi-kwadraat-test met continuïteitscorrectie voor twee groepen met een tweezijdig significantieniveau van 0,050 heeft een vermogen van 80% om het verschil te detecteren tussen een groep 1-aandeel en een groep 2-aandeel (kansverhouding van 0,231) wanneer de steekproefomvang in elk groep is 64.

Referentie: nQuery-adviseur 2.1

5 STUDIEVORMING Dit onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de International Society for Pharmacoepidemiology (ISPE) Guidelines for Good Pharmacoepidemiology Practices (GPP) en toepasselijke wettelijke vereisten.

5.1 Beoordeling door de ethische commissie en geïnformeerde toestemming

5.1.1 Beoordeling door ethische commissie De onderzoeker moet ervoor zorgen dat de vereiste goedkeuringen van ethische commissies, onafhankelijke beoordelingscommissies, regelgevende instanties en/of andere lokale bestuursorganen zijn verkregen voordat de studie op de locatie begint.

5.1.2 Geïnformeerde toestemming In overeenstemming met lokale regelgeving moeten proefpersonen schriftelijke of mondelinge toestemming geven voordat ze zich inschrijven voor het onderzoek. Onderzoekers moeten ervoor zorgen dat patiënten, of, in die situaties waarin patiënten geen toestemming kunnen geven, hun wettelijk aanvaardbare vertegenwoordigers, duidelijk en volledig worden geïnformeerd over het doel van het onderzoek, de mogelijke risico's, de rechten en verantwoordelijkheden van de patiënt bij deelname aan dit onderzoek. Als lokale regelgeving niet vereist dat een document voor geïnformeerde toestemming moet worden ondertekend door de patiënt, moet het locatiepersoneel de belangrijkste elementen van het proces van geïnformeerde toestemming documenteren in het dossier van de patiënt.

Voor dit onderzoek is niet vereist dat geïnformeerde toestemming van patiënten wordt verkregen.

5.2 Verantwoordelijkheden binnen het onderzoek Het onderzoek zal worden uitgevoerd zoals beschreven in dit goedgekeurde protocol. Alle herzieningen van het protocol moeten worden besproken met en worden voorbereid door BMS.

5.3 Vertrouwelijkheid van onderzoeksgegevens De vertrouwelijkheid van records die patiënten in de database kunnen identificeren, moet worden beschermd, met inachtneming van de privacy- en vertrouwelijkheidsregels in overeenstemming met de toepasselijke wettelijke vereisten.

Om de identiteit van een patiënt te beschermen, wordt aan elke patiënt een unieke code toegewezen, zoals een reeks cijfers en/of letters (bijvoorbeeld CA180330-0001-00001). De gegevens die worden geregistreerd met de aan de patiënt toegewezen code, worden "sleutelgecodeerde gegevens" genoemd. Onderzoeksgegevens met sleutelcodes worden beheerd door de sponsor en/of zijn afgevaardigden in een studiespecifieke elektronische database (de "onderzoeksdatabase"). Alleen de onderzoeker en het locatiepersoneel hebben toegang tot de link tussen de aan de patiënt toegewezen code en de identiteit van de patiënt. In het geval van een audit of inspectie hebben overheidsfunctionarissen, IRB/EC-vertegenwoordigers en vertegenwoordigers van sponsors echter toegang tot deze informatie op de onderzoekslocatie, afhankelijk van lokale wet- en regelgeving. Als voor het onderzoek monitoring ter plaatse vereist is, hebben vertegenwoordigers van de sponsor, afhankelijk van lokale wet- en regelgeving, ook toegang tot de primaire gegevensbron op de onderzoekslocatie (zie rubriek 6.4). Gegevens die de patiënt direct kunnen identificeren, worden niet verzameld in de "onderzoeksdatabase".

5.4 Kwaliteitscontrole Power/Sample Size Vertegenwoordigers van BMS en/of zijn afgevaardigden moeten alle onderzoekslocaties kunnen bezoeken om de kwaliteit van de gegevens en de integriteit van het onderzoek te beoordelen. Ter plaatse zullen ze onderzoeksdossiers en, indien toegestaan ​​door lokale wet- en regelgeving, medische dossiers van patiënten bekijken om ze te vergelijken met brondocumenten, de uitvoering van het onderzoek met de onderzoeker bespreken en controleren of de faciliteiten acceptabel blijven.

Daarnaast kan het onderzoek worden beoordeeld door BMS-interne auditors en overheidsinspecteurs die toegang moeten krijgen tot CRF's, brondocumenten, andere onderzoeksdossiers en studiefaciliteiten. BMS-auditrapporten worden vertrouwelijk behandeld.

De onderzoeker moet BMS onmiddellijk op de hoogte stellen van inspecties die zijn gepland door regelgevende instanties en kopieën van inspectierapporten onmiddellijk doorsturen naar BMS.

5.5 Databasebewaring en archivering van onderzoeksdocumenten De onderzoeker moet alle onderzoeksverslagen en brondocumenten bewaren gedurende de maximale periode die is vereist door toepasselijke regelgeving en richtlijnen, of instellingsprocedures, of gedurende de door de sponsor gespecificeerde periode, afhankelijk van welke periode langer is. De onderzoeker moet contact opnemen met BMS voorafgaand aan het vernietigen van documenten die verband houden met het onderzoek. De locatie van de database en de ondersteunende documentatie zullen worden beschreven in het definitieve rapport van de observatiestudie.

6 RAPPORTEREN VAN ONGEWENSTE GEBEURTENISSEN De INSTELLING/HOOFDONDERZOEKER moet BMS binnen 24 uur na kennisname van het voorval op de hoogte brengen van de gerelateerde en niet-gerelateerde ernstige ongewenste voorvallen (SAE's) en/of zwangerschappen.

De ONDERZOEKER moet BMS binnen 7 dagen na kennisname van de gebeurtenis op de hoogte stellen van de gerelateerde en niet-gerelateerde niet-ernstige bijwerkingen.

Alle ongewenste voorvallen en/of ernstige ongewenste voorvallen moeten worden gemeld aan:

Bristol-Myers Squibb Company Wereldwijde geneesmiddelenbewaking Faxnummer: 609-818-3804 of e-mail: WorldWide.Safety@bms.com

De ONDERZOEKER moet BMS op de hoogte stellen van alle ongewenste voorvallen in totaal in het Final Study Report (FSR).