Et landsdækkende epidemiologisk, pædagogisk støtteprogram til forbedring af behandlingsadhærens hos patienter med HBV (Help-B)

Protokolnummer: AI463-972 Dato: 23. oktober 2013 Ver: 2 Observationsundersøgelsesprotokol AI463-972 - Hjælp-B

En landsdækkende epidemiologisk, ikke-interventionsundersøgelse, der evaluerer et uddannelsesstøtteprogram til forbedring af behandlingsadhærens hos patienter med hepatitis B-virusinfektion

prof. Eli Zuckerman; Dr. Yoram Menachem; Prof. Rifat Safadi; prof. Assy Nimer; Dr. Rawi Hazzan; Dr. Michal Carmiel

Behandling af kronisk HBV Formålet med HBV-terapi er at forbedre de spontane hastigheder af vedvarende sygdomsremission (som defineret ved langsigtede HBeAg- og HBsAg-serokonversionsrater uden behandling) og derved reducere risikoen for sygdomsprogression med deraf følgende kvalitetsforbedringer af liv og reduktioner i sundhedsudgifter. Syv lægemidler er i øjeblikket godkendt i USA og/eller EU til behandling af CHB hos patienter med HBeAg-positiv og -negativ sygdom. De falder i 2 klasser: antivirale/immunomodulatorer (IFNa og pegIFNa-2a) og antivirale nukleos(t)ide-analoger (NUC'er).

EASL og AASLD Treatment Guidelines (2009) anbefaler, at HBV-behandling kan påbegyndes med et hvilket som helst af de aktuelt godkendte midler, men at IFNα (standard eller pegyleret), Tenofovir (TDF) eller Entecavir (ETV) er foretrukne førstevalgsmuligheder til behandling af CHB-patienter med HBeAg-positiv og HBeAg-negativ sygdom.

Dårlig overholdelse af terapi er en kompleks udfordring for læger, der behandler patienter med kroniske sygdomme. I klinisk praksis er overholdelsesraten i gennemsnit 50 %, hvilket falder mest dramatisk efter de første 6 måneders behandling. Retningslinjer for CHB-behandling understreger behovet for optimal adhærens, med risiko for, at der opstår resistente virusstammer, hvis virussen har en medicinfri ferie. For eksempel er antiviral resistens blevet rapporteret hos op til 70 % af patienterne efter 4 år på Lamivudin, 29 % efter 5 år med Adefovirdipivoxil og 1 % efter 4 år med Entecavirmonohydrat. Antallet af dosisudeladelser, der kan føre til dette, varierer, men enhver udeladelse udgør en potentiel risiko for viralt replikationsgennembrud. Selvom dataene for CHB mangler, er det tydeligt fra HIV-litteraturen, at næsten perfekt adhærens (>95 % adhærens) er nødvendig for at opnå en ikke-detekterbar viral belastning og undgå fremkomst af resistente stammer. Derfor forbliver målet om overholdelse 100 % i den kliniske sammenhæng med CHB-terapi.

I modsætning til andre kroniske tilstande kræver det hurtige virale replikationspotentiale og mutationsrater for hepatitis B-virus meget høje niveauer af adhærens for at opnå og opretholde virologisk suppression. Suboptimal adhær¬ence risikerer at forværre eksisterende leversygdom, som kan være livstruende især hos patienter med fremskreden cirrhose. Ydermere kan det føre til udvikling af lægemiddelresistente stammer, begrænse terapeutiske muligheder og desuden udgøre de offentlige sundhedsrisici ved overførsel af lægemiddelresistente virusstammer til ikke-immune individer i samfundet eller til dem, hvis tidligere vaccination er ikke længere beskyttende. I betragtning af sygdommens globale byrde kan udbredt overførsel af lægemiddelresistente stammer have alvorlige og vidtrækkende konsekvenser.

1.1 Undersøgelsesgrundlag Manglende overholdelse af behandling er et velkendt problem på tværs af mange terapeutiske områder. I Hep C viser litteraturgennemgang, at overholdelse i det virkelige liv kan nå op på 65 %, med de fleste frafald i løbet af de første 3 måneder, primært på grund af mindre bivirkninger. I Hep B viser rapporterede adhærensundersøgelser 50%-80% adhærens med et gennemsnit på ~65%. De fleste frafald er i løbet af de første 6 måneders behandling. Manglende overholdelse af behandlingen menes ikke kun at bidrage til leverforringelse, men også til ny virusresistens.

Undersøgelser for overholdelsesstøtte viser en gennemsnitlig forbedring på omkring 10%-15% i bedste fald. Vurderede metoder er:

• Patientuddannelse
• Patienters empowerment
• SMS-påmindelser
• Pilleæsker med elektroniske påmindelser

Manglen på symptomer sammen med kronisk behandling, økonomisk byrde og manglende patientuddannelse - er anerkendt som vigtige faktorer for manglende overholdelse.

Overfloden af ​​nye lægemidler til viral hepatitis, høj sygdomsprævalens og den tætte sammenhæng mellem effektiv behandling og kliniske resultater - skaber et klart behov for ikke kun at yde behandling, men også et effektivt støttesystem, der har til formål at understøtte patienternes tilslutning.

1.2 Forskningsspørgsmål Vi forventer, at et løbende patientstøttesystem vil bidrage til at øge tilslutningen. Støtten bør ydes af HCP'er, være kontinuerlig og give påmindelser, medicinsk uddannelse og direkte kontakt mellem patienter og HCP'er.

Derfor er undersøgelsens hypotese:

• En løbende 6 måneders adhærensstøtte vil øge adhærensraten for Hep B-patienter
• Tilslutningsprocenten stiger med mindst 20 %.

• Direkte ugentlige telefonkontakter vil bidrage til en væsentlig forbedring. Daglige påmindelser til smartphoneapplikationer vil også bidrage, og der er behov for at vurdere dets relative bidrag.

  2 MÅL 2.1 Primære mål Mindst 20 % forbedring i overholdelsesrater for nybehandlede Hep B-patienter. Adhærensraten vil blive defineret som procentdelen af ​​dage, patienterne tog deres hepatitis B-virusmedicin under undersøgelsesbehandlingen og antallet af glemte doser.

2.2 Sekundære mål

Forskellen i forbedring af adhærensen mellem 3 typer af adhærensstøtte:

1. Ugentlig telefonopkald + daglige SMS-påmindelser.
2. Ugentlige telefonopkald.
3. Daglige SMS-påmindelser.
4. Kontrol - ingen overholdelsesstøtte

3 STUDIEDESIGN 3.1 Oversigt over undersøgelsesdesign Dette er en epidemiologisk ikke-interventionsundersøgelse udført i samfundet. Medicinstuderende (I det følgende kaldet "Supportere"), der går i seniorår (4. eller 5. år), vil modtage træning om uddannelsesstøtteprogrammet. I tilfælde af at ikke alle ledige stillinger kan besættes med passende medicinstuderende, vil de ældre sygeplejestuderende blive kontaktet. Hver supporter vil støtte maksimalt 10 rekrutterede patienter samtidigt. Hver 5 tilhængere vil rapportere til en sygeplejerske. Hver 2 sygeplejerske vil rapportere til en hepatolog (I det følgende "Investigator"). Samlet set skal hver hepatolog maksimalt rekruttere 100 patienter.

Under forundersøgelsesfasen vil kvalificerede patienter, som er ordineret med HBV-behandling med Entecavir af deres respektive investigator, blive informeret om støtteprogrammet. Interesserede patienter vil modtage ICF til underskrift. Ved underskrift vil den rekrutterende investigator randomisere den nyrekrutterede patient i en af ​​de fire undersøgelsesgrupper.

Randomisering vil blive leveret af CHS computeriseret system (Randomization engine).

Patienter i de støttede grupper (gruppe 1; 2 og 3) skal gennemgå proceduren beskrevet heri:

Ved rekruttering vil patienten blive præsenteret for sygeplejersken, som udpeger en supporter til patienten, installerer smartphone-påmindelsesapplikationen (til relevante grupper - Gruppe 1 og Gruppe 3) og forklarer støtteformatet i henhold til patientgruppen:

Gruppe 1:

Modtag ugentlige telefonopkald fra deres supportere, som vil overvåge overholdelse af HBV-behandling og uønskede hændelser, svare på patienternes forespørgsler, foreslå mulige løsninger på patienters grundlæggende klager (per definition og kvalifikation under uddannelse), henvise mere komplekse forespørgsler og/eller klager til respektive sygeplejerske og henvise patienter til læger for yderligere behandling, hvis det er nødvendigt. Supporteren vil registrere dataene på en patientopfølgningsformular og rapportere, på månedlig basis, til den respektive sygeplejerske. Derudover vil patienter i denne gruppe installere påmindelsesapplikationen på deres smartphones og vil dagligt blive mindet af applikationen om at tage deres medicin.

Gruppe 2:

Modtag ugentlige telefonopkald fra deres Supportere, som vil overvåge overholdelse af HBV-behandling og uønskede hændelser, svare på patienternes forespørgsler, foreslå mulige løsninger på patienters grundlæggende klager (per definition og kvalifikation under uddannelse), henvise mere komplekse forespørgsler og/eller klager til respektive sygeplejerske og henvise patienter til læger for yderligere behandling, hvis det er nødvendigt. Supporteren vil registrere dataene på en patientopfølgningsformular og rapportere, på månedlig basis, til den respektive sygeplejerske.

Gruppe 3:

Patienter i denne gruppe vil installere påmindelsesapplikationen på deres smartphones og vil dagligt blive mindet af applikationen om at tage deres medicin.

Gruppe 4:

Patienter i 4. gruppe (kontrolgruppe) vil fortsætte SOC uden yderligere støtte.

Hver måned vil patienter modtage et brev fra deres respektive efterforskere, der opsummerer deres undersøgelsesstatus i den foregående måned (bilag A). Hvert kvartal (3 måneder) vil hver sygeplejerske rapportere studiefremskridt til den ansvarlige investigator og planlægge en opfølgningsaftale for patienten med investigator. Patienten medbringer pilleæskerne til opfølgningsaftalen for optælling.

Ved afslutningen af ​​den støttende fase vil patienterne fortsætte HBV-behandlingen i henhold til standardbehandling og deres læges anvisninger. I opfølgningsfasen vil alle grupper blive håndteret som gruppe 4 patienter.

3.2 Undersøgelsespopulation

Cirka 250 naive Hep B-patienter forventes at deltage i undersøgelsen og vil blive opdelt i 4 undersøgelsesarme:

Gruppe 1: 63 punkter modtager ugentlig telefonkontakt & daglige sms-beskeder i 6 måneder.

Gruppe 2: 63 patienter, der modtager ugentlige telefonkontakter i 6 måneder. Gruppe 3: 63 patienter, der modtager daglige sms-beskeder i 6 måneder. Gruppe 4: 63 patienter, der ikke modtager adhærensstøtte.

3.2.1 Inklusionskriterier

• Voksen mandlig og kvindelig patient (> 18 år).
• Ordineret behandling af Entecavir til HBV
• Skal have adgang til en smartphone.
• Skriftligt informeret samtykke.

3.2.2 Eksklusionskriterier

• Patienter med hepatitis C, hepatitis D eller HIV co-infektion.
• Co-inficerede patienter, som kræver yderligere medicin.
• Patienter med tidligere levertransplantation
• Patienter med nedsat nyrefunktion, der kræver dialyse
• Immunsupprimerede patienter, der modtager HBV antiviral profylakse
• Gravide patienter.
• Manglende evne eller vilje til at give informeret samtykke eller overholde kravene i undersøgelsen.
• Parallel deltagelse i et andet klinisk forsøg.
• Patienter, der ikke kan tage medicin selvstændigt.

3.3 Datakilde/dataindsamlingsproces

Overholdelse af behandlingen vil blive vurderet ved 3 metoder:

1. Supporternes ugentlige dokumentation.
2. Pilleantal - Patienterne vil blive instrueret i at medbringe æskerne til kvartalsvise opfølgningsbesøg hos hepatologen.
3. Lægemidler udleverer data fra apoteker - hver 3. måned.

Sikkerhedsvurdering vil blive afsluttet af:

1. Supporternes ugentlige dokumentation.
2. Dokumentation ved behandlende hepatologer, ved løbende besøg. 3.4 Definitioner af undersøgelsesvariable Overholdelse vil blive kvantificeret i procent og vil blive beregnet som procentdelen af ​​dage, hvor patienten tog den ordinerede medicin ud af det antal dage, patienten blev instrueret i at tage medicinen på recept.

3.4.1 Udfald/endepunktvariabler

Primært endepunkt:

Overholdelsesgrad vil blive defineret som procentdelen af ​​dage, patienterne tog deres hepatitis B-virusmedicin under undersøgelsesbehandlingen og antallet af glemte doser. Overholdelse vil blive målt som en kombination af:

1. Lægemiddeldispensering på apoteket (hver måned)
2. Selvrapportering af patient (hver uge)
3. Piller tæller (hver 3. måned)

En responder vil blive defineret som en patient med mindst 80 % adhærens til lægemiddelbehandling.

Sekundært endepunkt:

Forskellen i adhærensforbedring blandt 3 typer adhærensstøtte

1. Ugentlig telefonopkald + daglig påmindelse om ansøgning
2. Ugentligt telefonopkald
3. Daglig påmindelse om ansøgning

4 STATISTISK ANALYSE 4.1 Statistiske analysemetoder Alle målte variable og afledte parametre vil blive listet individuelt og, hvis det er relevant, opstillet i en beskrivende statistik.

For kategoriske variabler vil der blive tilvejebragt oversigtstabeller med stikprøvestørrelse, absolut og relativ frekvens og 95 % CI (konfidensinterval) for proportioner efter undersøgelsesarm.

For kontinuerte variabler vil der blive tilvejebragt oversigtstabeller med stikprøvestørrelse, aritmetisk gennemsnit, standardafvigelse, variationskoefficient (hvis relevant), median, minimum og maksimum, percentiler og 95 % CI (konfidensinterval) pr. undersøgelsesarm for variabler.

4.1.1 Primært mål Responders vil blive defineret som patienter med mindst 80 % adhærens til lægemiddelbehandling. 95 % konfidensinterval (95 % CI) vil blive beregnet for antallet af respondere pr. undersøgelsesarm (arm 1, 2 og 3).

4.1.2 Sekundære mål Chi-square-test eller Fishers Exact-test (alt efter hvad det er relevant) vil blive anvendt til at teste den statistiske signifikans af forskellen i respondentfrekvens mellem undersøgelsesarm 1 (ugentlig telefonopkald + daglig påmindelse om ansøgning), 2 (ugentlig telefonopkald) og 3 (Daglig ansøgningspåmindelse) vs. gruppe 4 (ingen support).

Effekten af ​​telefonopkald vil blive testet ved at sammenligne gruppe 1+2 vs. gruppe 3+4.

Effekten af ​​daglig SMS vil blive testet ved at sammenligne gruppe 1+3 vs. gruppe 2+4. Logistisk regressionsmodel vil blive anvendt til at teste den statistiske signifikans af forskellen i responders rate mellem undersøgelsesarme 1, 2 og 3 vs. gruppe 4 og mellem de aktive grupper med justering til formodede konfoundere relateret til undersøgelsesresultater, som vil blive fundet forskellige mellem armene.

Logistisk regression vil blive anvendt til at analysere effekten af ​​telefonopkald og daglig SMS (som beskrevet ovenfor) med tilpasning til mistænkte konfoundere.

Alle tests vil være to-halede, og en p-værdi på 5 % eller mindre vil blive betragtet som statistisk signifikant.

Dataene vil blive analyseret ved hjælp af SAS ® version 9.1 (SAS Institute, Cary North Carolina).

4.2 Effekt/prøvestørrelse Rational for beregning af prøvestørrelse Beregning af prøvestørrelse er baseret på at påvise en forskel på mindst 21 % i responsrate i sammenligningen mellem undersøgelsesarme 1, 2 og 3 vs. gruppe 4. Denne forskel afspejler et oddsforhold på 0,23 med en statistisk signifikans på 5 % med en statistisk styrke på 80 %, når stikprøvestørrelsen er 252, 63 i hver undersøgelsesarm.

Prøvestørrelse Begrundelse En kontinuitetskorrigeret Chi-kvadrat-test med to grupper med et tosidet signifikansniveau på 0,050 vil have 80 % magt til at detektere forskellen mellem en gruppe 1-andel og en gruppe 2-andel (oddsforhold på 0,231), når stikprøvestørrelsen i hver gruppen er 64.

Reference: nQuery rådgiver 2.1

5 STUDIEUDFØRELSE Denne undersøgelse vil blive udført i overensstemmelse med International Society for Pharmacoepidemiology (ISPE) retningslinjer for god farmakoepidemiologisk praksis (GPP) og gældende lovkrav.

5.1 Etisk komitégennemgang og informeret samtykke

5.1.1 Etisk komitégennemgang Efterforskeren skal sikre, at de påkrævede godkendelser fra etiske komitéer, uafhængige revisionsudvalg, regulerende myndigheder og/eller andre lokale forvaltningsorganer er opnået, før undersøgelsen påbegyndes på stedet.

5.1.2 Informeret samtykke I overensstemmelse med lokale regler skal forsøgspersoner give enten skriftligt eller mundtligt samtykke før tilmelding til undersøgelsen. Undersøgere skal sikre, at patienter, eller i de situationer, hvor samtykke ikke kan gives af patienter, deres juridisk acceptable repræsentanter, er klart og fuldt informeret om formålet med undersøgelsen, potentielle risici, patientens rettigheder og ansvar, når de deltager i denne undersøgelse. Hvis lokale bestemmelser ikke kræver, at et informeret samtykke-dokument skal underskrives af patienten, bør stedets personale dokumentere nøgleelementer i processen med informeret samtykke i patientens skema.

Denne undersøgelse kræver ikke, at der indhentes informeret samtykke fra patienter.

5.2 Ansvar inden for undersøgelsen Undersøgelsen skal udføres som beskrevet i denne godkendte protokol. Alle revisioner af protokollen skal drøftes med og udarbejdes af BMS.

5.3 Fortrolighed af undersøgelsesdata Fortroligheden af ​​journaler, der kunne identificere patienter i databasen, skal beskyttes under respekt for reglerne om privatliv og fortrolighed i overensstemmelse med gældende lovkrav.

Med det formål at beskytte en patients identitet vil en unik kode blive tildelt hver patient, såsom en række tal og/eller bogstaver (f.eks. CA180330-0001-00001). De data, der registreres med patientens tildelte kode, kaldes "nøglekodede data". Nøglekodede undersøgelsesdata vil blive administreret af sponsoren og/eller dennes delegerede i en undersøgelsesspecifik elektronisk database ("undersøgelsesdatabasen"). Kun investigator og stedets personale har adgang til linket mellem patientens tildelte kode og patientens identitet. I tilfælde af en audit eller inspektion kan regeringsembedsmænd, IRB/EC-repræsentanter og sponsorrepræsentanter dog få adgang til disse oplysninger på undersøgelsesstedet i henhold til lokale love og bestemmelser. Hvis undersøgelsen kræver overvågning på stedet, underlagt lokale love og regler, vil sponsorrepræsentanter også få adgang til den primære datakilde på undersøgelsesstedet (se afsnit 6.4). Data, der direkte kunne identificere patienten, vil ikke blive indsamlet i "undersøgelsesdatabasen".

5.4 Kvalitetskontrol magt/prøvestørrelse Repræsentanter for BMS og/eller dets delegerede skal have tilladelse til at besøge alle undersøgelsessteder for at vurdere datakvaliteten og undersøgelsens integritet. På stedet vil de gennemgå undersøgelsesfiler og, hvis det er tilladt i henhold til lokale love og regler, patientmedicinske diagrammer for at sammenligne dem med kildedokumenter, diskutere gennemførelsen af ​​undersøgelsen med investigatoren og verificere, at faciliteterne forbliver acceptable.

Derudover kan undersøgelsen evalueres af BMS interne revisorer og offentlige inspektører, som skal have adgang til CRF'er, kildedokumenter, andre undersøgelsesfiler og studiefaciliteter. BMS revisionsrapporter vil blive holdt fortrolige.

Efterforskeren skal straks underrette BMS om eventuelle inspektioner, der er planlagt af regulerende myndigheder, og straks videresende kopier af inspektionsrapporter til BMS.

5.5 Databaseopbevaring og arkivering af undersøgelsesdokumenter Investigator skal opbevare alle undersøgelsesregistre og kildedokumenter i den maksimale periode, der kræves af gældende regler og retningslinjer eller institutionsprocedurer, eller i den periode, der er specificeret af sponsor, alt efter hvad der er længst. Investigatoren skal kontakte BMS, inden de ødelægger alle optegnelser forbundet med undersøgelsen. Placering af database og understøttende dokumentation vil blive beskrevet i den endelige observationsundersøgelsesrapport.

6 RAPPORTERING AF BIVIRKNINGER INSTITUTIONEN/PRINCIPAL UNDERSØGER skal underrette BMS om de relaterede og ikke-relaterede alvorlige bivirkninger (SAE'er) og/eller graviditeter inden for 24 timer efter at have fået kendskab til hændelsen.

UNDERSØGEREN skal underrette BMS om de relaterede og ikke-relaterede ikke-alvorlige hændelser inden for 7 dage efter at have fået kendskab til hændelsen.

Alle uønskede hændelser og/eller alvorlige hændelser skal rapporteres til:

Bristol-Myers Squibb Company Global Pharmacovigilance FAX-nummer: 609-818-3804 eller e-mail: WorldWide.Safety@bms.com

UNDERSØGEREN skal underrette BMS med alle uønskede hændelser samlet i den endelige undersøgelsesrapport (FSR).