転移性陰茎癌（ペニレーン）におけるセツキシマブの有効性と安全性 (PENILANE)

陰茎がんは、特に先進国ではまれな種類のがんです。 発生率は十分に確立されていませんが、世界中で年間約 26000 件の新規症例が推定されています [1]。 フランスの正確な推定値はありませんが、文献からのデータに関しては、先進国の発生率は男性 100,000 人あたり 0.7 から 1.0 までさまざまです [2]。 診断時の平均年齢は約60歳です[3]。

ヒトパピローマウイルス (本質的に HPV16) の病歴、包茎症、割礼の欠如、タバコの使用、コンジロームの病歴など、さまざまな原因が特定されています [1]。 さらに、多くの分子遺伝的変化も陰茎がんの発生と発症に関与しています [4]。

組織学的には、これらの腫瘍のほとんどは類表皮癌です。 腫瘍は鼠径リンパ節に転移し、その後骨盤リンパ節に転移します。 その後、後腹膜リンパ節は転移性播種の前に、しばしば肺、肝臓、骨に関与します。

フランスの泌尿器科の勧告によると、限局性陰茎がんの治療は可能な限り保守的であるべきです[5]。たとえ局所再発率が患者の 15% から 30% まで変動しても、これらの患者では全生存率の低下は観察されません [7]。

鼠径リンパ節および遠隔臓器の関与に関する調査は重要なポイントです。 局所再発患者の 10% [6] では、化学療法よりもリンパ節郭清が優先されるべきであり、化学療法は転移患者または所属リンパ節転移を伴う切除不能患者に推奨されるべきである [5]。

陰茎がんでは多くの治療法（単剤療法または関連療法）がテストされていますが、患者のサンプルが少ないため、これらの腫瘍の希少性が臨床研究の大きな障害となっています。 最良の結果はプラチナ ベースの治療で得られるようです (シスプラチン、メトトレキサート、ブレオマイシンの組み合わせで最大 32.5% の ORR) [8] [9]。 (OS 中央値 = 28 週間) であり、治療に関連する毒性は非常に重要であり、致死的でさえあります [9]。

陰茎癌の大多数である扁平上皮癌の組織型は、Pagliaro らを導いた。 [10] 局所進行性陰茎腫瘍のネオアジュバント治療として、パクリタキセル、イホスファミド、およびシスプラチン（TIP）の組み合わせを調査する。 この化学療法剤の組み合わせは、頭頸部の扁平上皮癌における有効性が以前に証明されていました。 この研究に少数の陰茎癌患者 (N=30) が含まれていたとしても、主要な目的に対して非常に有望な結果が示されました (客観的奏効率 = 50%、完全奏効の 10%)。

これらの結果とこれまでのすべての研究にもかかわらず、フランスで保健当局の承認を得た化学療法剤は提出されていません。 その結果、転移性陰茎癌の治療に対する市場承認はありません。

しかし、Pagliaro らの結果に基づいて、TIP は現在、フランスの医師によって、転移性陰茎癌患者に対する推奨される標準治療であると考えられています [5]。

生物学的観点から、上皮成長因子受容体 (EGFR) と K-ras の状態は、過去数年間、陰茎癌で広く調査されてきました。

EGFR は、疾患の段階に関係なく、そのような腫瘍で高い発現レベルを示すようです。 Lavens らによって研究された 17 人の患者のうち、EGFR の発現は 14 例で 3+ (発現の最高グレード)、3 例で 2+ でした [11]。

アンダーソン等。 28 の陰茎腫瘍を分析し、39% (n=11) で体細胞変異を発見しました。 次の遺伝子で変異が検出されています: PIK3CA (29%)、HRAS (7%)、K-ras (3%) [12]。

ドルフ等。他の 28 の陰茎癌における EGFR 発現と K-ras 状態を研究した。 彼らは、すべてのサンプルで EGFR の過剰発現に注目しましたが、K-ras 変異は見つかりませんでした [13]。 K-ras 変異癌の 22% (N=28) が見つかりました [14]。

存在する場合、K-ras 変異はエクソン 2 (コドン 12 および 13) で確認されていますが、エクソン 3 (コドン 61) ではめったに確認されていません。 変異状態は、ポリメラーゼ連鎖反応増幅によって簡単に調べることができます。

EGFR 発現は分化度と相関しているようですが、K-ras 変異は疾患の段階と相関しているようです [13] [14]。

セツキシマブは、ヒト/マウスのキメラモノクローナル抗体です。 EGFR の細胞外ドメインに特異的かつ競合的に結合し、受容体の自己リン酸化を不活性化し、次のすべての細胞内シグナルチェーンを阻害します。 これは、癌細胞に対して抗増殖効果があり、血管新生を阻害し、細胞の可動性を低下させ、アポトーシスを回復させます。

セツキシマブは、上皮成長因子受容体 (EGFR) の過剰発現を伴うがん、特に頭頸部の扁平上皮がん [15]、結腸直腸 [16] および肺がん [17] で広く研究されています。

フェーズ I の研究では、200mg/m² から 400mg/m² の範囲の用量で、良好な EGF 受容体飽和がもたらされることが示されました [18]。 セツキシマブと放射線療法の関連は、局所進行頭頸部がん患者の全生存期間の改善を示しました (全生存期間の中央値 = 49 か月対放射線療法単独群の 29 か月) [19]。

セツキシマブは、頭頸部がん患者におけるプラチナ ベースの化学療法 (シスプラチンまたはカルボプラチン) および 5-フルオロウラシルとも関連付けられています。 全生存期間の中央値は、セツキシマブを投与した患者群の方が有意に優れていました (10.1 か月 vs 7.4 か月; p=0.04)。 しかし、セツキシマブを使用した患者の 82% が有害事象の共通用語基準 (CTCAE) グレード 3/4 の毒性を経験したのに対し、他のグループでは 76% でした [20]。

セツキシマブでよく見られる有害事象は、皮膚事象、低マグネシウム血症、感染症、およびグレード 3/4 の食欲不振です。

セツキシマブは、頭頸部患者の単剤療法としても研究されており、反応率は 13%、病勢コントロール率は 46% です。 皮膚イベントは依然として主な毒性でした [21]。

タキサン（ドセタキセル）とセツキシマブの組み合わせで治療された陰茎癌の患者で、1つの予備的な経験が行われました。 この治療は、有効性の画像化および臨床的徴候 (18F-2-フルオロ-2-デオキシ-D-グルコース フルオロデオキシグルコース (18-FDG) 取り込みの減少、転移性腫瘤の壊死、痛みおよび全身状態の改善) につながりました。 耐性プロファイルは、好中球減少症と軽度の皮膚毒性によって特徴付けられています [22]。

もう 1 つの重要なポイントは、セツキシマブの有効性が K-ras をコードする遺伝子の変異の存在と密接に関連しているということです。 ヴァン・カットセム等。野生型 K-ras 結腸直腸癌の患者は、変異を有する患者よりもセツキシマブに対する反応がはるかに良好であることを示した [23]。

K-ras 変異は、独立して Ras 経路の構成的活性化をもたらし、EGFR 駆動のシグナル伝達カスケードをバイパスして、EGFR の臨床効果を損なう可能性があります。

K-ras の状態は、常にセツキシマブ開始前に決定する必要があり、セツキシマブへの応答と相関させるために EGFR 発現率を知ることは興味深いでしょう。

最後に、免疫原性はモノクローナルキメラ抗体のクラス効果です。ヒト抗キメラ抗体 (HACA) 形成の発生率は、セツキシマブで治療された患者の約 3.7% で観察されています。 しかし、これらの患者では、セツキシマブの安全性または抗腫瘍活性に対する明らかな影響は観察されていません [セツキシマブの製品特性の要約]。

という事実を考えると、

• パクリタキセル、イホスファミド、およびシスプラチンの組み合わせは、転移性陰茎癌の治療に効果的であり、フランスの新しい「標準」治療と見なされています。
• 陰茎の扁平上皮癌はEGF受容体を発現し、
• セツキシマブは、EGF を介した癌において抗腫瘍特性を有し、
• セツキシマブに対する反応率は、野生型 K-ras の患者ではるかに優れています。

次のように仮定します。

- パクリタキセル、イホスファミド、シスプラチンとセツキシマブの組み合わせは、セツキシマブなしで使用した同じ組み合わせよりも優れた客観的奏効率 (ORR) を提供することができます。

Pagliaro によって得られた有望な結果は、参照治療との比較第 III 相から得られたものではないため、検証済みの新しい標準治療と見なすことはできません。

提案された第 2 相試験では、サイモンの選択「勝者を選ぶ」無作為化デザインを使用して、2 つの実験計画の間で転移性陰茎癌患者を治療する最適な方法を探ります。