A cetuximab hatékonysága és biztonságossága áttétes péniszkarcinómában (PENILANE) (PENILANE)

A pénisz karcinóma ritka ráktípus, különösen ipari országainkban. Az incidencia nem jól megalapozott, de a becslések szerint évente körülbelül 26 000 új esetet jelentenek világszerte [1]. Franciaországra vonatkozóan nincs pontos becslésünk, de az irodalmi adatok alapján a fejlett országokban az incidencia aránya 0,7 és 1,0/100 000 férfi között mozog [2]. A diagnózis felállításának átlagéletkora körülbelül 60 év [3].

Különböző okokat azonosítottak, mint például a humán papillomavírus (lényegében HPV16), a phymosis, a körülmetélés hiánya, a dohányzás és a kórelőzményben előforduló condyloma [1]. Emellett számos molekuláris genetikai változás is felelős a péniszrák előfordulásáért és kialakulásáért [4].

Szövettanilag a legtöbb ilyen daganat epidermoid rák. A daganat a lágyéki nyirokcsomókba, majd a kismedencei nyirokcsomókba terjed. Ezután a retroperitoneális nyirokcsomók a metasztatikus disszemináció előtt érintettek, gyakran a tüdőben, a májban és a csontokban.

A francia urológiai ajánlások szerint a lokalizált péniszrák kezelésének lehetőség szerint konzervatívnak kell lennie [5]; Még ha a lokális recidívák aránya a betegek 15% és 30% között változik, ezeknél a betegeknél nem figyelhető meg a teljes túlélés csökkenése [7].

Kulcsfontosságúak a lágyéki nyirokcsomók és a távoli szervek érintettségének vizsgálata. A lokoregionális recidívában szenvedő betegek 10%-ában [6] a lymphadenectomiát kell előnyben részesíteni a kemoterápiával szemben, amelyet áttétes betegeknek vagy regionális nyirokcsomók érintettsége esetén nem reszekálható betegeknek kell ajánlani [5].

Számos kezelést (monoterápiát vagy társulásokat) teszteltek péniszrákban, de ezeknek a daganatoknak a ritkasága a klinikai kutatások fő akadálya a kis betegminták miatt. Úgy tűnik, hogy a legjobb eredményeket platina alapú kezelésekkel érik el (akár 32,5%-os ORR ciszplatin, metotrexát és bleomicin kombinációjával) [8] [9], de még ha a válaszarány nagyon ígéretes is, a teljes túlélés még mindig nagyon rövid (élettartam medián = 28 hét) és a kezeléssel összefüggő toxicitások nagyon fontosak lehetnek, akár halálosak is [9].

A laphámrák szövettani típusa, amely a péniszrák nagy többsége, Pagliaro et al. [10] a paclitaxel, ifosfamid és ciszplatin (TIP) kombinációjának feltárása lokálisan előrehaladott pénisztumorok neoadjuváns kezelésére. A kemoterápiás szerek ezen kombinációja korábban bizonyította hatékonyságát a fej és a nyak laphámsejtes karcinómájában. Még ha ez a vizsgálat kisszámú péniszkarcinómában szenvedő beteget (N=30) is bevont, nagyon ígéretes eredményeket mutatott az elsődleges cél tekintetében (objektív válaszarány = 50%, a teljes válaszok 10%-a esetén).

Ezen eredmények és minden korábbi kutatás ellenére Franciaországban egyetlen kemoterápiás szert sem nyújtottak be az egészségügyi hatóság jóváhagyásához. Ebből az következik, hogy a metasztatikus péniszkarcinóma kezelésére nincs piaci engedély.

Pagliaro és munkatársai eredményei alapján azonban a francia orvosok ma már a TIP-et tekintik a metasztatikus péniszkarcinómában szenvedő betegek ellátásának ajánlott standardjának [5].

Biológiai szempontból az epidermális növekedési faktor receptort (EGFR) és a K-ras státuszt széles körben vizsgálták az elmúlt néhány évben a pénisz karcinómában.

Úgy tűnik, hogy az EGFR magas expressziós szintet mutat az ilyen daganatokban, függetlenül a betegség stádiumától. A Lavens és munkatársai által vizsgált 17 beteg közül az EGFR expressziója 14 esetben 3+ volt (ami a legmagasabb expressziós fokozat) és 3 esetben 2+ [11].

Andersson és mtsai. 28 péniszdaganatot elemeztek, és 39%-ban találtak szomatikus mutációt (n=11). A következő génekben mutattak ki mutációkat: PIK3CA (29%), HRAS (7%) és K-ras (3%) [12].

Dorff és mtsai. EGFR expressziót és K-ras státuszt tanulmányozta 28 másik pénisz karcinómában. Valamennyi mintában az EGFR túlzott expresszióját észlelték, de nem találtak K-ras mutációt [13], míg Valverde et al. a K-ras mutált karcinómák 22%-át találták (N=28) [14].

Ha jelen vannak, a K-ras mutációkat a 2. exonon (12. és 13. kodon), de ritkán a 3. exonon (61. kodon) azonosították. A mutációs állapot könnyen feltárható polimeráz láncreakciós amplifikációval.

Úgy tűnik, hogy az EGFR expresszió korrelál a differenciálódási fokozattal, míg a K-ras mutáció a betegség stádiumával [13] [14].

A cetuximab egy humán/egér kiméra monoklonális antitest. Specifikusan és kompetitív módon kötődik az EGFR extracelluláris doménjéhez, ami a receptor önfoszforilációjának inaktiválásához és az összes következő intracelluláris szignállánc gátlásához vezet. Ennek antiproliferatív hatása van a rákos sejtekre, gátolja az angiogenezist, csökkenti a sejtek mobilitását és helyreállítja az apoptózist.

A cetuximabot széles körben tanulmányozták az epidermális növekedési faktor receptorok (EGFR) túlzott expressziójával járó rákos megbetegedések esetén, különösen a fej-nyaki laphámrákban [15], a vastagbélrákban [16] és a tüdőrákban [17].

Az I. fázisú vizsgálatok azt mutatták, hogy a 200 mg/m² és 400 mg/m² közötti dózisok jó EGF-receptor-telítettséget eredményeztek [18]. A cetuximab és a sugárterápia összekapcsolása a lokálisan előrehaladott fej-nyakrákos betegek teljes túlélésében javulást mutatott (átlagos teljes túlélés = 49 hónap, szemben a sugárkezelést kapó csoport 29 hónapjával) [19].

A cetuximabot platina alapú kemoterápiákkal (ciszplatin vagy karboplatin) és 5-fluorouracillal is összefüggésbe hozták fej-nyaki rákos betegeknél. A medián teljes túlélés szignifikánsan jobb volt a cetuximabot kapó betegek csoportjában (10,1 hónap vs 7,4 hónap; p=0,04). Azonban a cetuximabbal kezelt betegek 82%-a tapasztalt 3/4-es fokozatú CTCAE (Commom Terminology Criteria for Adverse Event) toxicitást, szemben a másik csoport 76%-ával [20].

A cetuximabbal kapcsolatban gyakran észlelt mellékhatások a bőrön jelentkező események, hypomagnesaemia, fertőzés és 3/4-es fokozatú anorexia.

A cetuximabot monoterápiaként is vizsgálták fej-nyaki betegeknél, 13%-os válaszarány és 46%-os betegségkontroll arány mellett. Továbbra is a bőrreakciók voltak a fő toxicitások [21].

Egy előzetes tapasztalatot végeztek egy péniszkarcinómában szenvedő betegnél, akit taxán (Docetaxel) és Cetuximab kombinációjával kezeltek. Ez a kezelés képalkotáshoz és a hatékonyság klinikai tüneteihez vezetett (a 18F-2-fluor-2-dezoxi-D-glükóz fluorodezoxiglükóz (18-FDG) felvételének csökkenése, a metasztatikus tömeg nekrózisa, a fájdalom és a teljesítmény javulása). A toleranciaprofilt neutropenia és enyhe bőrtoxicitás jellemezte [22].

Egy másik kulcsfontosságú szempont, hogy a cetuximab hatékonysága szorosan összefügg a K-ras-t kódoló gén mutációjának jelenlétével. Van Cutsem et al. kimutatták, hogy a vad típusú K-ras vastagbélrákban szenvedő betegek sokkal jobban reagálnak a cetuximabra, mint a mutációban szenvedő betegek [23].

A K-ras mutáció a Ras útvonal konstitutív aktiválásához vezet, és megkerülheti az EGFR által vezérelt jelátviteli kaszkádot, és ronthatja az EGFR klinikai hatékonyságát.

A K-ras állapotát mindig meg kell határozni a cetuximab kezelés megkezdése előtt, és érdekes lenne tudni az EGFR expressziós arányait, hogy összefüggésbe hozhassuk a cetuximabra adott válaszokkal.

Végül, az immunogenitás a monoklonális kiméra antitestek osztályhatása; a cetuximabbal kezelt betegek körülbelül 3,7%-ánál figyelték meg a humán kiméraellenes antitestek (HACA) képződését. Azonban ezeknél a betegeknél nem figyeltek meg nyilvánvaló hatást a cetuximab biztonságosságára vagy daganatellenes aktivitására [Cetuximab alkalmazási előírásai].

Tekintettel arra a tényre,

• a paclitaxel, az ifoszfamid és a ciszplatin kombinációja hatékony a metasztatikus péniszkarcinóma kezelésében, és az ellátás új "standardja" Franciaországban,
• a pénisz laphámsejtes karcinóma EGF receptort expresszál,
• a cetuximab daganatellenes tulajdonságokkal rendelkezik az EGF által közvetített rákos megbetegedések esetén,
• a cetuximabra adott válaszarány sokkal jobb a vad típusú K-ras-ban szenvedő betegeknél,

Feltételezzük, hogy:

- a paklitaxel, ifoszfamid, ciszplatin és cetuximab kombinációja jobb objektív válaszarányt (ORR) tesz lehetővé, mint a cetuximab nélkül alkalmazott azonos kombináció.

Mivel a Pagliaro által elért ígéretes eredmények nem a III. fázis összehasonlító referencia kezeléséből származnak, ez nem tekinthető validált új ápolási standardnak.

A javasolt 2. fázisú vizsgálat feltárja az áttétes péniszkarcinómában szenvedő betegek kezelésének optimális módját két kísérleti séma között, a Simon-féle „válaszd ki a győztest” randomizált elrendezést alkalmazva.