Eficácia e Segurança do Cetuximabe no Carcinoma Peniano Metastático (PENILANE) (PENILANE)

O carcinoma peniano é um tipo de câncer raro, particularmente em nossos países industrializados. A incidência não está bem estabelecida, mas é estimada em cerca de 26.000 novos casos anuais em todo o mundo [1]. Não temos uma estimativa precisa para a França, mas em relação aos dados da literatura, as taxas de incidência em países desenvolvidos variam de 0,7 a 1,0/100.000 homens [2]. A idade média ao diagnóstico é de cerca de 60 anos [3].

Diferentes causas foram identificadas como história de Papilomavírus Humano (essencialmente HPV16), fimose, ausência de circuncisão, uso de tabaco e história de condiloma [1]. Além disso, muitas alterações genéticas moleculares também são responsáveis ​​pela ocorrência e desenvolvimento do câncer de pênis [4].

Histologicamente, a maioria desses tumores são cânceres epidermoides. O tumor se espalha para os linfonodos inguinais e depois para os linfonodos pélvicos. Em seguida, os linfonodos retroperitoneais são envolvidos antes da disseminação metastática, geralmente nos pulmões, fígado e ossos.

De acordo com as recomendações da urologia francesa, o tratamento do câncer de pênis localizado deve ser conservador, tanto quanto possível [5]; Mesmo que a taxa de recorrência local varie de 15% a 30% dos pacientes, nenhuma redução da sobrevida global é observada nesses pacientes [7].

As investigações sobre o envolvimento de linfonodos inguinais e órgãos distantes são um ponto-chave. Entre os 10% dos pacientes com recorrência locorregional [6], a linfadenectomia deve ser preferida à quimioterapia, que deve ser recomendada para pacientes metastáticos ou irressecáveis ​​com envolvimento de linfonodos regionais [5].

Vários tratamentos (monoterapia ou associações) foram testados no câncer de pênis, mas a raridade desses tumores é um grande obstáculo à pesquisa clínica, devido às pequenas amostras de pacientes. Os melhores resultados parecem ser obtidos com tratamentos à base de platina (ORR até 32,5% com uma combinação de cisplatina, metotrexato e bleomicina) [8] [9], mas mesmo que as taxas de resposta sejam muito promissoras, a sobrevida global ainda é muito curta (mediana OS = 28 semanas) e as toxicidades relacionadas ao tratamento podem ser muito importantes, até mesmo letais [9].

O tipo histológico do carcinoma de células escamosas, que é a grande maioria dos cânceres de pênis, levou Pagliaro et al. [10] para explorar uma combinação de Paclitaxel, Ifosfamida e Cisplatina (TIP) como tratamento neoadjuvante de tumores penianos localmente avançados. Essa associação de agentes quimioterápicos já havia comprovado sua eficácia no carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço. Mesmo que este estudo tenha incluído um pequeno número de pacientes (N=30) com carcinoma peniano, ele mostrou resultados muito promissores no objetivo primário (taxa de resposta objetiva = 50% com 10% de respostas completas).

Apesar desses resultados e de todas as pesquisas anteriores, nenhum agente quimioterápico foi submetido à aprovação das autoridades de saúde na França. Conclui-se que não há aprovação de mercado para o tratamento do carcinoma peniano metastático.

No entanto, com base nos resultados de Pagliaro et al., o TIP é agora considerado pelos médicos franceses como o padrão de tratamento recomendado para pacientes com carcinoma peniano metastático [5].

Do ponto de vista biológico, o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) e o status do K-ras têm sido amplamente explorados nos últimos anos no carcinoma peniano.

O EGFR parece apresentar altos níveis de expressão nesses tumores, seja qual for o estágio da doença. Entre 17 pacientes estudados por Lavens et al., a expressão de EGFR foi 3+ (que é o grau mais alto de expressão) em 14 casos e 2+ em 3 casos [11].

Andersson e outros. analisaram 28 tumores do pênis e encontraram mutação somática em 39% (n=11). Mutações foram detectadas nos seguintes genes: PIK3CA (29%), HRAS (7%) e K-ras (3%) [12].

Dorff et ai. estudaram a expressão de EGFR e o status de K-ras em 28 outros carcinomas penianos. Eles observaram uma superexpressão de EGFR em todas as amostras, mas não encontraram nenhuma mutação K-ras [13], enquanto Valverde et al. encontraram 22% de carcinomas K-ras silenciados (N=28) [14].

Quando presentes, as mutações K-ras foram identificadas no éxon 2 (códons 12 e 13), mas raramente no éxon 3 (códon 61). O status mutacional pode ser facilmente explorado pela amplificação da reação em cadeia da polimerase.

A expressão de EGFR parece estar correlacionada com o grau de diferenciação, enquanto a mutação K-ras parece estar correlacionada com o estágio da doença [13] [14].

Cetuximabe é um anticorpo monoclonal quimérico humano/camundongo. Possui ligação específica e competitiva ao domínio extracelular do EGFR, levando à inativação da autofosforilação do receptor e inibição de todas as cadeias de sinalização intracelular seguintes. Isso tem um efeito antiproliferativo nas células cancerígenas, inibe a angiogênese, reduz a mobilidade das células e restaura a apoptose.

Cetuximabe tem sido amplamente estudado em cânceres com superexpressão de Receptores do Fator de Crescimento Epidérmico (EGFR), em particular em cânceres escamosos de cabeça e pescoço [15], colorretal [16] e câncer de pulmão [17].

Estudos de Fase I mostraram que uma dose na faixa de 200mg/m² a 400mg/m² levou a uma boa saturação do receptor EGF [18]. A associação de Cetuximab e radioterapia mostrou uma melhora na sobrevida global em pacientes com câncer de cabeça e pescoço localmente avançado (sobrevida global mediana = 49 meses versus 29 meses no grupo de radioterapia isolada) [19].

Cetuximab também tem sido associado a quimioterapias à base de platina (Cisplatina ou Carboplatina) e 5-Fluorouracile em pacientes com câncer de cabeça e pescoço. A sobrevida global mediana foi significativamente melhor no grupo de pacientes com Cetuximabe (10,1 meses vs 7,4 meses; p=0,04). No entanto, 82% dos pacientes com Cetuximabe apresentaram toxicidade de grau 3/4 do Critério Terminológico Comum para Eventos Adversos (CTCAE) versus 76% no outro grupo [20].

Os eventos adversos comumente observados com Cetuximabe são eventos cutâneos, hipomagnesemia, infecção e anorexia grau 3/4.

O cetuximabe também foi estudado como monoterapia em pacientes de cabeça e pescoço com taxa de resposta de 13% e taxa de controle da doença de 46%. Os eventos cutâneos ainda foram as principais toxicidades [21].

Uma experiência preliminar foi realizada em um paciente com carcinoma peniano, tratado com uma associação de taxano (Docetaxel) e Cetuximab. Este tratamento levou a imagens e sinais clínicos de eficácia (diminuição da captação de 18F-2-fluoro-2-desoxi-D-glicose fluorodesoxiglicose (18-FDG), necrose de massa metastática, melhora da dor e performance status). O perfil de tolerância foi caracterizado por neutropenia e toxicidade cutânea leve [22].

Outro ponto-chave é que a eficácia do Cetuximabe está intimamente relacionada à presença de mutação no gene que codifica o K-ras. Van Cutsem et ai. mostraram que pacientes com câncer colorretal tipo selvagem K-ras respondem muito melhor ao cetuximabe do que pacientes com mutação [23].

A mutação K-ras leva a uma ativação constitutiva da via Ras de forma independente e pode ignorar a cascata de sinalização conduzida pelo EGFR e prejudicar a eficácia clínica do EGFR.

O status de K-ras deve sempre ser determinado antes do início do Cetuximabe e seria interessante conhecer as taxas de expressão do EGFR para correlacionar com as respostas ao Cetuximabe.

Finalmente, a imunogenicidade é um efeito de classe dos anticorpos quiméricos monoclonais; a incidência de formação de Anticorpos Antiquiméricos Humanos (HACA) foi observada em cerca de 3,7% dos pacientes tratados com cetuximabe. No entanto, nenhum efeito aparente na segurança ou na atividade antitumoral do cetuximabe foi observado nesses pacientes [Resumo das características do produto do cetuximabe].

Dado que,

• a associação de Paclitaxel, Ifosfamida e Cisplatina é eficaz para o tratamento do carcinoma peniano metastático e considerada como o novo "padrão" de tratamento na França,
• carcinoma de células escamosas do pênis expressa receptor de EGF,
• cetuximabe tem propriedades antitumorais em cânceres mediados por EGF,
• as taxas de resposta ao cetuximabe são muito melhores em pacientes com K-ras de tipo selvagem,

Postulamos que:

- a combinação de Paclitaxel, Ifosfamida, Cisplatina com Cetuximab, permitirá proporcionar uma melhor Taxa de Resposta Objetiva (ORR) do que a mesma combinação utilizada sem Cetuximab.

Como os resultados promissores obtidos por Pagliaro não resultam de uma fase III comparativa com um tratamento de referência, não pode ser considerado um novo padrão de tratamento validado.

O estudo de Fase 2 proposto explorará a maneira ideal de tratar pacientes com carcinoma peniano metastático entre dois esquemas experimentais usando um design randomizado de "escolha o vencedor" de Simon.