西妥昔单抗在转移性阴茎癌 (PENILANE) 中的疗效和安全性 (PENILANE)

阴茎癌是一种罕见的癌症类型，尤其是在我们的工业化国家。 发病率尚未确定，但估计全世界每年约有 26000 例新病例 [1]。 我们对法国没有准确的估计，但根据文献数据，发达国家的发病率从 0.7 到 1.0/100000 男性不等 [2]。 诊断时的平均年龄约为 60 岁 [3]。

已经确定了不同的原因，如人乳头瘤病毒病史（主要是 HPV16）、包皮过长、未行包皮环切术、吸烟和尖锐湿疣病史 [1]。 此外，许多分子遗传学改变也与阴茎癌的发生发展有关[4]。

在组织学上，这些肿瘤中的大多数是表皮样癌。 肿瘤扩散到腹股沟淋巴结，然后扩散到盆腔淋巴结。 然后在转移播散之前涉及腹膜后淋巴结，通常在肺、肝和骨骼中。

根据法国泌尿外科建议，局限性阴茎癌的治疗应尽可能保守[5]；即使局部复发率从 15% 到 30% 不等，在这些患者中也未观察到总体生存率下降 [7]。

腹股沟淋巴结及远处器官受累的检查是重点。 在 10% 的局部区域复发患者中 [6]，淋巴结切除术应优于化疗，化疗应推荐用于转移患者或区域淋巴结受累的不可切除患者 [5]。

已经在阴茎癌中测试了许多治疗方法（单一疗法或联合疗法），但由于患者样本量小，这些肿瘤的罕见性是临床研究的主要障碍。 最好的结果似乎是通过铂类治疗获得的（ORR 高达 32.5%，联合使用顺铂、甲氨蝶呤和博来霉素）[8] [9]，但即使反应率非常有希望，总生存期仍然很短（中位 OS = 28 周）和治疗相关的毒性可能非常重要，甚至是致命的 [9]。

鳞状细胞癌的组织学类型是大多数阴茎癌，导致 Pagliaro 等人。 [10] 探索紫杉醇、异环磷酰胺和顺铂 (TIP) 的组合作为局部晚期阴茎肿瘤的新辅助治疗。 这种联合化疗药物先前已证明其对头颈部鳞状细胞癌的疗效。 即使这项研究包括少数阴茎癌患者 (N=30)，它在主要目标上也显示出非常有希望的结果（客观缓解率 = 50%，完全缓解率为 10%）。

尽管有这些结果和所有先前的研究，但在法国还没有化疗药物被提交给卫生当局批准。 这导致转移性阴茎癌的治疗没有市场批准。

然而，根据 Pagliaro 等人的结果，TIP 现在被法国医生认为是转移性阴茎癌患者的推荐治疗标准 [5]。

从生物学的角度来看，表皮生长因子受体 (EGFR) 和 K-ras 状态在过去几年中已在阴茎癌中得到广泛探索。

EGFR 似乎在此类肿瘤中呈现高表达水平，无论疾病处于哪个阶段。 在 Lavens 等人研究的 17 例患者中，14 例 EGFR 表达为 3+（最高表达等级），3 例为 2+ [11]。

安德森等人。分析了 28 个阴茎肿瘤，发现 39% (n=11) 存在体细胞突变。 在以下基因中检测到突变：PIK3CA (29%)、HRAS (7%) 和 K-ras (3%) [12]。

多尔夫等人。研究了其他 28 种阴茎癌中的 EGFR 表达和 K-ras 状态。 他们注意到所有样本中 EGFR 的过度表达，但没有发现任何 K-ras 突变 [13]，而 Valverde 等人。发现 22% 的 K-ras 突变癌 (N=28) [14]。

当存在时，已在外显子 2（密码子 12 和 13）上发现 K-ras 突变，但在外显子 3（密码子 61）上很少见。 可以通过聚合酶链反应扩增轻松探索突变状态。

EGFR 表达似乎与分化等级相关，而 K-ras 突变似乎与疾病分期相关 [13] [14]。

西妥昔单抗是一种人/鼠嵌合单克隆抗体。 它与 EGFR 的细胞外结构域具有特异性和竞争性结合，导致受体自身磷酸化失活并抑制所有后续细胞内信号链。 这对癌细胞具有抗增殖作用，抑制血管生成，降低细胞流动性并恢复细胞凋亡。

西妥昔单抗已在表皮生长因子受体 (EGFR) 过度表达的癌症中得到广泛研究，特别是在头颈部鳞癌 [15]、结直肠癌 [16] 和肺癌 [17] 中。

I 期研究表明，200mg/m² 至 400mg/m² 范围内的剂量可导致良好的 EGF 受体饱和度 [18]。 西妥昔单抗和放射治疗的关联显示局部晚期头颈癌患者的总生存期有所改善（中位总生存期 = 49 个月，而单独放疗组为 29 个月）[19]。

西妥昔单抗还与头颈癌患者的铂类化疗（顺铂或卡铂）和 5-氟尿嘧啶有关。 西妥昔单抗组患者的中位总生存期明显更好（10.1 个月对 7.4 个月；p=0.04）。 然而，82% 的西妥昔单抗患者经历了不良事件通用术语标准 (CTCAE) 的 3/4 级毒性，而另一组为 76% [20]。

西妥昔单抗常见的不良事件是皮肤事件、低镁血症、感染和 3/4 级厌食症。

西妥昔单抗也被研究作为头颈部患者的单一疗法，反应率为 13%，疾病控制率为 46%。 皮肤事件仍然是主要的毒性反应 [21]。

一项初步经验已在一名阴茎癌患者中进行，该患者接受紫杉烷（多西紫杉醇）和西妥昔单抗联合治疗。 这种治疗导致了影像学和临床疗效迹象（18F-2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖氟脱氧葡萄糖 (18-FDG) 摄取减少、转移性肿块坏死、疼痛和体能状态改善）。 耐受性的特点是中性粒细胞减少和轻度皮肤毒性 [22]。

另一个关键点是西妥昔单抗的疗效与K-ras编码基因突变的存在密切相关。 Van Cutsem 等人。显示野生型 K-ras 结直肠癌患者对西妥昔单抗的反应比突变患者好得多 [23]。

K-ras 突变独立地导致 Ras 通路的组成型激活，并且可以绕过 EGFR 驱动的信号级联并损害 EGFR 的临床疗效。

K-ras 状态应始终在开始西妥昔单抗之前确定，了解 EGFR 表达率以便与对西妥昔单抗的反应相关联会很有趣。

最后，免疫原性是单克隆嵌合抗体的类效应；在接受西妥昔单抗治疗的患者中，大约 3.7% 的患者观察到人类抗嵌合抗体 (HACA) 形成的发生率。 然而，在这些患者中未观察到对西妥昔单抗的安全性或抗肿瘤活性有明显影响 [西妥昔单抗产品特性总结]。

鉴于这样的事实，

• 紫杉醇、异环磷酰胺和顺铂联合治疗转移性阴茎癌有效，在法国被视为新的“标准”治疗，
• 阴茎鳞状细胞癌表达EGF受体，
• 西妥昔单抗在 EGF 介导的癌症中具有抗肿瘤特性，
• 野生型 K-ras 患者对西妥昔单抗的反应率要好得多，

我们假设：

- 紫杉醇、异环磷酰胺、顺铂与西妥昔单抗的组合将能够提供比未使用西妥昔单抗的相同组合更好的客观反应率 (ORR)。

由于 Pagliaro 获得的有希望的结果不是来自与参考治疗的比较 III 期，因此它不能被视为经过验证的新护理标准。

拟议的第 2 阶段研究将使用 Simon 的选择“选择获胜者”随机设计，探索在两个实验方案之间治疗转移性阴茎癌患者的最佳方法。