Účinnost a bezpečnost cetuximabu u metastatického karcinomu penisu (PENILANE) (PENILANE)

Karcinom penisu je vzácný typ rakoviny, zejména v našich průmyslových zemích. Incidence není dobře stanovena, ale odhaduje se přibližně 26 000 nových případů ročně po celém světě [1]. Pro Francii nemáme přesný odhad, ale podle údajů z literatury se incidence ve vyspělých zemích pohybuje od 0,7 do 1,0/100 000 mužů [2]. Průměrný věk v době diagnózy je asi 60 let [3].

Byly identifikovány různé příčiny, jako je anamnéza lidského papilomaviru (v podstatě HPV16), fymóza, absence obřízky, užívání tabáku a kondylomy v anamnéze [1]. Kromě toho je za výskyt a rozvoj rakoviny penisu odpovědná také řada molekulárně genetických změn [4].

Histologicky je většina těchto nádorů epidermoidní rakovinou. Nádor se šíří do tříselných lymfatických uzlin, poté do pánevních lymfatických uzlin. Pak jsou postiženy retroperitoneální lymfatické uzliny před metastatickou diseminací, často v plicích, játrech a kostech.

Podle doporučení francouzské urologie by léčba lokalizovaného karcinomu penisu měla být pokud možno konzervativní [5]; I když se míra lokálních recidiv pohybuje od 15 % do 30 % pacientů, není u těchto pacientů pozorováno žádné snížení celkového přežití [7].

Klíčovým bodem je vyšetření týkající se postižení tříselných lymfatických uzlin a vzdálených orgánů. U 10 % pacientů s loko regionální recidivou [6] by měla být lymfadenektomie upřednostněna před chemoterapií, která by měla být doporučována u metastatických pacientů nebo neresekabilních pacientů s postižením regionálních lymfatických uzlin [5].

U rakoviny penisu byla testována řada léčeb (monoterapie nebo asociace), ale vzácnost těchto nádorů je hlavní překážkou klinického výzkumu kvůli malým vzorkům pacientů. Zdá se, že nejlepších výsledků bylo dosaženo při léčbě na bázi platiny (ORR až 32,5 % při kombinaci cisplatiny, methotrexátu a bleomycinu) [8] [9], ale i když je míra odpovědi velmi slibná, celkové přežití je stále velmi krátké (medián OS = 28 týdnů) a toxicity související s léčbou mohou být velmi důležité, dokonce smrtelné [9].

Histologický typ spinocelulárního karcinomu, což je velká většina karcinomu penisu, vedl Pagliaro et al. [10] prozkoumat kombinaci paklitaxelu, ifosfamidu a cisplatiny (TIP) jako neoadjuvantní léčbu lokálně pokročilých nádorů penisu. Toto spojení chemoterapeutických činidel již dříve prokázalo svou účinnost u spinocelulárního karcinomu hlavy a krku. I když tato studie zahrnovala malý počet pacientů (N=30) s karcinomem penisu, ukázala velmi slibné výsledky na primární cíl (objektivní míra odpovědi = 50 % s 10 % kompletních odpovědí).

Navzdory těmto výsledkům a všem předchozím výzkumům nebyla ve Francii schválena žádná chemoterapeutická látka. Z toho vyplývá, že neexistuje žádné schválení pro léčbu metastatického karcinomu penisu.

Na základě výsledků Pagliara et al. je však TIP nyní francouzskými lékaři považován za doporučený standard péče o pacienty s metastazujícím karcinomem penisu [5].

Z biologického hlediska byl v posledních několika letech u karcinomu penisu široce zkoumán stav receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) a K-ras.

Zdá se, že EGFR vykazuje vysoké hladiny exprese v takových nádorech, bez ohledu na stadium onemocnění. Mezi 17 pacienty, které studovali Lavens et al., byla exprese EGFR 3+ (což je nejvyšší stupeň exprese) ve 14 případech a 2+ ve 3 případech [11].

Andersson a kol. analyzovali 28 tumorů penisu a našli somatickou mutaci u 39 % (n=11). Mutace byly detekovány v následujících genech: PIK3CA (29 %), HRAS (7 %) a K-ras (3 %) [12].

Dorff a kol. studovali expresi EGFR a stav K-ras u 28 dalších karcinomů penisu. Zaznamenali nadměrnou expresi EGFR ve všech vzorcích, ale nenašli žádnou mutaci K-ras [13], zatímco Valverde et al. zjistili 22 % K-ras mutovaných karcinomů (N=28) [14].

Pokud jsou přítomny, byly mutace K-ras identifikovány na exonu 2 (kodony 12 a 13), ale zřídka na exonu 3 (kodon 61). Mutační stav lze snadno prozkoumat pomocí amplifikace polymerázové řetězové reakce.

Zdá se, že exprese EGFR koreluje se stupněm diferenciace, zatímco mutace K-ras koreluje se stádiem onemocnění [13] [14].

Cetuximab je lidská/myší chimérická monoklonální protilátka. Má specifickou a kompetitivní vazbu na extracelulární doménu EGFR, což vede k inaktivaci autofosforylace receptoru a inhibici všech následujících intracelulárních signálních řetězců. To má antiproliferativní účinek na rakovinné buňky, inhibuje angiogenezi, snižuje mobilitu buněk a obnovuje apoptózu.

Cetuximab byl široce studován u karcinomů s nadměrnou expresí receptorů epidermálního růstového faktoru (EGFR), zejména u dlaždicových karcinomů hlavy a krku [15], kolorektálního karcinomu [16] a plic [17].

Studie fáze I ukázaly, že dávka v rozmezí 200 mg/m² až 400 mg/m² vedla k dobré saturaci receptoru EGF [18]. Spojení cetuximabu a radioterapie prokázalo zlepšení celkového přežití u pacientů s lokálně pokročilými karcinomy hlavy a krku (medián celkového přežití = 49 měsíců oproti 29 měsícům ve skupině se samotnou radioterapií) [19].

Cetuximab byl také spojován s chemoterapií na bázi platiny (cisplatina nebo karboplatina) a 5-fluorouracilem u pacientů s rakovinou hlavy a krku. Medián celkového přežití byl signifikantně lepší ve skupině pacientů s cetuximabem (10,1 měsíce vs. 7,4 měsíce; p=0,04). U 82 % pacientů s cetuximabem však došlo k toxicitě 3/4 podle kritérií Commom Terminology Criteria pro nežádoucí příhodu (CTCAE) oproti 76 % ve druhé skupině [20].

Nežádoucí účinky běžně zaznamenané u cetuximabu jsou kožní příhody, hypomagnezémie, infekce a anorexie 3/4 stupně.

Cetuximab byl také studován jako monoterapie u pacientů v oblasti hlavy a krku s mírou odpovědí 13 % a mírou kontroly onemocnění 46 %. Kožní příhody byly stále hlavní toxicitou [21].

Jedna předběžná zkušenost byla provedena u pacienta s karcinomem penisu, léčeného kombinací taxanu (docetaxelu) a cetuximabu. Tato léčba vedla k zobrazení a klinickým známkám účinnosti (snížení vychytávání 18F-2-fluor-2-deoxy-D-glukózy fluorodeoxyglukózy (18-FDG), nekróza metastatické hmoty, zlepšení bolesti a výkonnostního stavu). Profil tolerance byl charakterizován neutropenií a mírnou kožní toxicitou [22].

Dalším klíčovým bodem je, že účinnost cetuximabu úzce souvisí s přítomností mutace na genu kódujícím K-ras. Van Cutsem a kol. prokázali, že pacienti s divokým typem kolorektálního karcinomu K-ras mnohem lépe reagují na cetuximab než pacienti s mutací [23].

Mutace K-ras vede ke konstitutivní aktivaci dráhy Ras nezávisle a může obejít signální kaskádu řízenou EGFR a zhoršit klinickou účinnost EGFR.

Stav K-ras by měl být vždy stanoven před zahájením léčby cetuximabem a bylo by zajímavé znát míru exprese EGFR, aby bylo možné korelovat s odpověďmi na cetuximab.

Konečně, imunogenicita je třídním účinkem monoklonálních chimérických protilátek; výskyt tvorby lidských antichimérických protilátek (HACA) byl pozorován přibližně u 3,7 % pacientů léčených cetuximabem. U těchto pacientů však nebyl pozorován žádný zjevný účinek na bezpečnost nebo protinádorovou aktivitu cetuximabu [Souhrn údajů o přípravku pro cetuximab].

Vzhledem ke skutečnosti,

• kombinace paklitaxelu, ifosfamidu a cisplatiny je účinná pro léčbu metastatického karcinomu penisu a je považována za nový „standard“ péče ve Francii,
• spinocelulární karcinom penisu exprimuje receptor EGF,
• cetuximab má protinádorové vlastnosti u rakoviny zprostředkované EGF,
• míra odpovědi na cetuximab je mnohem lepší u pacientů s divokým typem K-ras,

Předpokládáme, že:

- kombinace paklitaxelu, ifosfamidu, cisplatiny s cetuximabem umožní zajistit lepší míru objektivní odpovědi (ORR) než stejná kombinace použitá bez cetuximabu.

Vzhledem k tomu, že slibné výsledky získané Pagliarem nevyplývají ze srovnávací fáze III s referenční léčbou, nelze ji považovat za ověřený nový standard péče.

Navrhovaná studie fáze 2 prozkoumá optimální způsob léčby pacientů s metastatickým karcinomem penisu mezi dvěma experimentálními schématy s použitím Simonova výběru „vyberte vítěze“ randomizovaného designu.