Eficacia y seguridad de cetuximab en el carcinoma de pene metastásico (PENILANE) (PENILANE)

El carcinoma de pene es un tipo de cáncer raro, particularmente en nuestros países industrializados. La incidencia no está bien establecida pero se estima en alrededor de 26000 nuevos casos anuales en todo el mundo [1]. No tenemos una estimación precisa para Francia, pero con respecto a los datos de la literatura, las tasas de incidencia en los países desarrollados varían de 0,7 a 1,0/100000 hombres [2]. La edad media en el momento del diagnóstico es de unos 60 años [3].

Se han identificado diferentes causas como antecedentes de Virus del Papiloma Humano (esencialmente VPH16), fimosis, ausencia de circuncisión, tabaquismo y antecedentes de condiloma [1]. Además, muchas alteraciones genéticas moleculares también son responsables de la aparición y el desarrollo del cáncer de pene [4].

Histológicamente, la mayoría de estos tumores son cánceres epidermoides. El tumor se propaga a los ganglios linfáticos inguinales y luego a los ganglios linfáticos pélvicos. Luego, los ganglios linfáticos retroperitoneales se involucran antes de la diseminación metastásica, a menudo en los pulmones, el hígado y los huesos.

Según las recomendaciones de la urología francesa, el tratamiento del cáncer de pene localizado debe ser conservador, en la medida de lo posible [5]; Incluso si la tasa de recurrencias locales varía del 15% al ​​30% de los pacientes, no se observa una reducción de la supervivencia global en estos pacientes [7].

Las investigaciones sobre la afectación de los ganglios linfáticos inguinales y los órganos distantes son un punto clave. Entre el 10% de los pacientes con recurrencia locorregional [6], se debe preferir la linfadenectomía a la quimioterapia, que debe recomendarse para pacientes metastásicos o pacientes irresecables con afectación de los ganglios linfáticos regionales [5].

Se han probado numerosos tratamientos (monoterapia o asociaciones) en el cáncer de pene, pero la rareza de estos tumores es un obstáculo importante para la investigación clínica, debido a las pequeñas muestras de pacientes. Los mejores resultados parecen obtenerse con tratamientos basados ​​en platino (ORR de hasta el 32,5 % con una combinación de cisplatino, metotrexato y bleomicina) [8] [9], pero incluso si las tasas de respuesta son muy prometedoras, la supervivencia general sigue siendo muy corta (mediana de SG = 28 semanas) y las toxicidades relacionadas con el tratamiento pueden ser muy importantes, incluso letales [9].

El tipo histológico de carcinoma de células escamosas, que es la gran mayoría de los cánceres de pene, llevó a Pagliaro et al. [10] para explorar una combinación de paclitaxel, ifosfamida y cisplatino (TIP) como tratamiento neoadyuvante de tumores de pene localmente avanzados. Esta asociación de agentes quimioterapéuticos había demostrado previamente su eficacia en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello. Incluso si este estudio incluyó un pequeño número de pacientes (N=30) con carcinoma de pene, mostró resultados muy prometedores en el objetivo principal (tasa de respuesta objetiva = 50 % con 10 % de respuestas completas).

A pesar de estos resultados y de todas las investigaciones anteriores, ningún agente quimioterapéutico ha sido sometido a la aprobación de las autoridades sanitarias en Francia. Resulta que no hay aprobación de mercado para el tratamiento del carcinoma de pene metastásico.

Sin embargo, según los resultados de Pagliaro et al., los médicos franceses consideran ahora que el TIP es el estándar de atención recomendado para los pacientes con carcinoma de pene metastásico [5].

Desde un punto de vista biológico, el estado del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y K-ras ha sido ampliamente explorado en los últimos años en el carcinoma de pene.

EGFR parece presentar altos niveles de expresión en dichos tumores, cualquiera que sea el estadio de la enfermedad. Entre 17 pacientes estudiados por Lavens et al., la expresión de EGFR fue 3+ (que es el grado más alto de expresión) en 14 casos y 2+ en 3 casos [11].

Anderson et al. analizó 28 tumores de pene y encontró una mutación somática en el 39% (n=11). Se han detectado mutaciones en los siguientes genes: PIK3CA (29%), HRAS (7%) y K-ras (3%) [12].

Dorff et al. estudió la expresión de EGFR y el estado de K-ras en otros 28 carcinomas de pene. Notaron una sobreexpresión de EGFR en todas las muestras pero no encontraron ninguna mutación K-ras [13] mientras que Valverde et al. encontraron un 22 % de carcinomas silenciados por K-ras (N = 28) [14].

Cuando están presentes, se han identificado mutaciones de K-ras en el exón 2 (codón 12 y 13), pero rara vez en el exón 3 (codón 61). El estado mutacional se puede explorar fácilmente mediante la amplificación de la reacción en cadena de la polimerasa.

La expresión de EGFR parece estar relacionada con el grado de diferenciación, mientras que la mutación K-ras parece estar relacionada con el estadio de la enfermedad [13] [14].

Cetuximab es un anticuerpo monoclonal quimérico humano/ratón. Tiene una unión específica y competitiva al dominio extracelular de EGFR, lo que conduce a la inactivación de la autofosforilación del receptor y la inhibición de todas las cadenas de señales intracelulares siguientes. Esto tiene un efecto antiproliferativo sobre las células cancerosas, inhibe la angiogénesis, reduce la movilidad de las células y restaura la apoptosis.

Cetuximab ha sido ampliamente estudiado en cánceres con sobreexpresión de receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), en particular en cánceres escamosos de cabeza y cuello [15], colorrectal [16] y cáncer de pulmón [17].

Los estudios de fase I mostraron que una dosis en el rango de 200 mg/m² a 400 mg/m² condujo a una buena saturación del receptor EGF [18]. La asociación de cetuximab y radioterapia mostró una mejora en la supervivencia general en pacientes con cánceres de cabeza y cuello localmente avanzados (mediana de supervivencia general = 49 meses frente a 29 meses en el grupo de radioterapia sola) [19].

Cetuximab también se ha asociado a quimioterapias basadas en platino (cisplatino o carboplatino) y 5-fluorouracilo en pacientes con cáncer de cabeza y cuello. La mediana de supervivencia global fue significativamente mejor en el grupo de pacientes con cetuximab (10,1 meses frente a 7,4 meses; p=0,04). Sin embargo, el 82% de los pacientes con Cetuximab experimentaron toxicidades de grado 3/4 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) frente al 76% en el otro grupo [20].

Los eventos adversos comúnmente observados con cetuximab son eventos cutáneos, hipomagnesemia, infección y anorexia de grado 3/4.

Cetuximab también se ha estudiado como monoterapia en pacientes de cabeza y cuello con una tasa de respuesta del 13 % y una tasa de control de la enfermedad del 46 %. Los eventos cutáneos seguían siendo las principales toxicidades [21].

Se ha realizado una experiencia preliminar en un paciente con carcinoma de pene, tratado con una asociación de un taxano (Docetaxel) y Cetuximab. Este tratamiento condujo a imágenes y signos clínicos de eficacia (disminución de la captación de 18F-2-fluoro-2-desoxi-D-glucosa fluorodesoxiglucosa (18-FDG), necrosis de la masa metastásica, mejora del dolor y estado funcional). El perfil de tolerancia se ha caracterizado por neutropenia y toxicidad cutánea leve [22].

Otro punto clave es que la eficacia de Cetuximab está íntimamente relacionada con la presencia de mutación en el gen que codifica para K-ras. Van Cutsem et al. mostró que los pacientes con cáncer colorrectal K-ras de tipo salvaje responden mucho mejor a Cetuximab que los pacientes con mutación [23].

La mutación K-ras conduce a una activación constitutiva de la vía Ras de forma independiente y puede eludir la cascada de señalización impulsada por EGFR y afectar la eficacia clínica de EGFR.

El estado de K-ras siempre debe determinarse antes del inicio de Cetuximab y sería interesante conocer las tasas de expresión de EGFR para correlacionar con las respuestas a Cetuximab.

Finalmente, la inmunogenicidad es un efecto de clase de los anticuerpos quiméricos monoclonales; la incidencia de formación de Anticuerpos Antiquiméricos Humanos (HACA) se ha observado en torno al 3,7% de los pacientes tratados con cetuximab. Sin embargo, no se ha observado ningún efecto aparente sobre la seguridad o la actividad antitumoral de cetuximab en estos pacientes [Resumen de las características del producto de cetuximab].

Dado el hecho de que,

• la asociación de paclitaxel, ifosfamida y cisplatino es eficaz para el tratamiento del carcinoma de pene metastásico y se considera el nuevo "estándar" de atención en Francia,
• El carcinoma de células escamosas del pene expresa el receptor EGF,
• cetuximab tiene propiedades antitumorales en cánceres mediados por EGF,
• las tasas de respuesta a cetuximab son mucho mejores en pacientes con K-ras de tipo salvaje,

Postulamos que:

- la combinación de Paclitaxel, Ifosfamida, Cisplatino con Cetuximab, permitirá proporcionar una mejor Tasa de Respuesta Objetiva (ORR) que la misma combinación utilizada sin Cetuximab.

Como los resultados prometedores obtenidos por Pagliaro no son el resultado de una fase III comparativa con un tratamiento de referencia, no puede considerarse como un nuevo estándar de atención validado.

El estudio de Fase 2 propuesto explorará la forma óptima de tratar a los pacientes con carcinoma de pene metastásico entre dos esquemas experimentales utilizando un diseño aleatorio de selección de Simon para "elegir al ganador".