Setuksimabin teho ja turvallisuus metastasoituneessa peniskarsinoomassa (PENILANE) (PENILANE)

Peniskarsinooma on harvinainen syöpätyyppi, erityisesti teollisuusmaissamme. Ilmaantuvuus ei ole hyvin vahvistettu, mutta sen arvioidaan olevan vuosittain noin 26 000 uutta tapausta eri puolilla maailmaa [1]. Meillä ei ole tarkkaa arviota Ranskasta, mutta kirjallisuuden tietojen perusteella ilmaantuvuus vaihtelee kehittyneissä maissa 0,7 - 1,0/100 000 miestä [2]. Diagnoosin keski-ikä on noin 60 vuotta [3].

Eri syitä on tunnistettu, kuten ihmisen papilloomaviruksen (pääasiassa HPV16:n), fymoosi, ympärileikkauksen puuttuminen, tupakan käyttö ja kondylomahistoria [1]. Lisäksi monet molekyyligeneettiset muutokset ovat myös vastuussa peniksen syövän esiintymisestä ja kehittymisestä [4].

Histologisesti suurin osa näistä kasvaimista on epidermoidisyöpää. Kasvain leviää nivusimusolmukkeisiin, sitten lantion imusolmukkeisiin. Sitten retroperitoneaaliset imusolmukkeet ovat mukana ennen metastaattista leviämistä, usein keuhkoissa, maksassa ja luissa.

Ranskan urologian suositusten mukaan paikallisen penissyövän hoidon tulee olla mahdollisimman konservatiivista [5]; Vaikka paikallisten uusiutumisten määrä vaihtelee 15 %:sta 30 %:iin potilaista, näillä potilailla ei havaita kokonaiseloonjäämisen vähenemistä [7].

Nivusimusolmukkeiden ja kaukaisten elinten osallistumista koskevat tutkimukset ovat avainkohta. Niistä 10 %:sta potilaista, joilla on lokoalueellinen uusiutuminen [6], lymfadenektomiaa tulisi suosia kemoterapiaan, jota tulisi suositella metastaattisille potilaille tai potilaille, joilla on alueellisia imusolmukkeita, joita ei voida leikata [5].

Penissyöpään on testattu lukuisia hoitoja (monoterapiaa tai yhdistelmähoitoja), mutta näiden kasvainten harvinaisuus on suuri este kliiniselle tutkimukselle pienten potilasnäytteiden vuoksi. Parhaat tulokset näyttävät saavan platinapohjaisilla hoidoilla (ORR jopa 32,5 % sisplatiinin, metotreksaatin ja bleomysiinin yhdistelmällä) [8] [9], mutta vaikka vasteluvut ovat erittäin lupaavia, kokonaiseloonjäämisaika on silti hyvin lyhyt. (mediaani OS = 28 viikkoa) ja hoitoon liittyvät toksisuus voivat olla erittäin tärkeitä, jopa tappavia [9].

Levyepiteelisyövän histologinen tyyppi, joka on suurin osa peniksen syövistä, johti Pagliaro et al. [10] tutkia paklitakselin, ifosfamidin ja sisplatiinin (TIP) yhdistelmää paikallisesti edenneiden peniksen kasvainten neoadjuvanttihoitona. Tämä kemoterapia-aineiden yhdistelmä oli aiemmin osoittanut tehonsa pään ja kaulan okasolusyöpään. Vaikka tähän tutkimukseen kuului pieni määrä potilaita (N = 30), joilla oli penissyöpä, se osoitti erittäin lupaavia tuloksia ensisijaisessa tavoitteessa (objektiivinen vasteprosentti = 50 % ja 10 % täydellisistä vasteista).

Näistä tuloksista ja kaikista aiemmista tutkimuksista huolimatta yhtään kemoterapia-ainetta ei ole toimitettu Ranskan terveysviranomaisen hyväksynnälle. Tästä seuraa, että metastaattisen peniskarsinooman hoidolle ei ole markkinoiden hyväksyntää.

Kuitenkin Pagliaron et al.:n tulosten perusteella ranskalaiset lääkärit pitävät nyt TIP:tä suositeltuna hoitostandardina potilaille, joilla on metastaattinen penissyöpä [5].

Biologisesta näkökulmasta epidermaalisen kasvutekijän reseptoria (EGFR) ja K-ras-statusta on tutkittu laajasti viime vuosina peniskarsinoomassa.

EGFR:llä näyttää olevan korkeita ilmentymistasoja tällaisissa kasvaimissa taudin vaiheesta riippumatta. Lavensin ym. tutkimien 17 potilaan joukossa EGFR:n ilmentyminen oli 3+ (joka on korkein ilmentymisaste) 14 tapauksessa ja 2+ 3 tapauksessa [11].

Andersson et ai. analysoi 28 peniskasvainta ja löysi somaattisen mutaation 39 %:lla (n=11). Mutaatioita on havaittu seuraavissa geeneissä: PIK3CA (29 %), HRAS (7 %) ja K-ras (3 %) [12].

Dorff et ai. tutki EGFR-ilmentymistä ja K-ras-statusta 28 muussa peniskarsinoomassa. He havaitsivat EGFR:n yliekspression kaikissa näytteissä, mutta eivät löytäneet K-ras-mutaatiota [13], kun taas Valverde et al. löytyi 22 % K-ras-mykistetyistä karsinoomista (N = 28) [14].

K-ras-mutaatioita on havaittu eksonissa 2 (kodonit 12 ja 13), mutta harvoin eksonissa 3 (kodoni 61). Mutaatiostatus voidaan helposti tutkia polymeraasiketjureaktion amplifikaatiolla.

EGFR:n ilmentyminen näyttää korreloivan erilaistumisasteen kanssa, kun taas K-ras-mutaatio näyttää korreloivan sairauden vaiheen kanssa [13] [14].

Setuksimabi on ihmisen/hiiren kimeerinen monoklonaalinen vasta-aine. Sillä on spesifinen ja kilpaileva sitoutuminen EGFR:n solunulkoiseen domeeniin, mikä johtaa reseptorin itsefosforylaation inaktivoitumiseen ja kaikkien seuraavien solunsisäisten signaaliketjujen estämiseen. Tällä on antiproliferatiivinen vaikutus syöpäsoluihin, se estää angiogeneesiä, vähentää solujen liikkuvuutta ja palauttaa apoptoosin.

Setuksimabia on tutkittu laajasti syövissä, joissa epidermaalisen kasvutekijän reseptoreiden (EGFR) yli-ilmentyminen, erityisesti pään ja kaulan levyepiteelisyöpään [15], kolorektaalisyövissä [16] ja keuhkosyövissä [17].

Vaiheen I tutkimukset osoittivat, että annos välillä 200 mg/m² - 400 mg/m² johti hyvään EGF-reseptorin saturaatioon [18]. Setuksimabin ja sädehoidon yhdistäminen osoitti kokonaiseloonjäämisajan paranemisen potilailla, joilla oli paikallisesti edennyt pään ja kaulan alueen syöpä (mediaani kokonaiseloonjääminen = 49 kuukautta verrattuna 29 kuukautta yksinään sädehoitoa saaneessa ryhmässä) [19].

Setuksimabi on yhdistetty myös platinapohjaisiin kemoterapioihin (sisplatiini tai karboplatiini) ja 5-fluorourasiiliin potilailla, joilla on pään ja kaulan syöpä. Kokonaiseloonjäämisajan mediaani oli merkitsevästi parempi setuksimabipotilaiden ryhmässä (10,1 kuukautta vs 7,4 kuukautta; p=0,04). Kuitenkin 82 % setuksimabia saaneista potilaista koki CTCAE-luokan 3/4 toksisuutta, kun taas toisessa ryhmässä 76 % [20].

Setuksimabilla yleisesti havaitut haittavaikutukset ovat ihotapahtumat, hypomagnesemia, infektio ja asteen 3/4 anoreksia.

Setuksimabia on tutkittu myös monoterapiana pään ja kaulan alueen potilailla, joiden vasteprosentti on 13 % ja taudinhallintaaste 46 %. Ihotapahtumat olivat edelleen tärkeimmät toksisuusvaikutukset [21].

Yksi alustava kokemus on tehty potilaalla, jolla on penissyöpä ja jota on hoidettu taksaanin (docetakseli) ja setuksimabin yhdistelmällä. Tämä hoito johti kuvantamiseen ja kliinisiin tehon oireisiin (18F-2-fluori-2-deoksi-D-glukoosin fluorodeoksiglukoosin (18-FDG) sisäänoton väheneminen, metastaattisen massan nekroosi, kivun ja suorituskyvyn paraneminen). Toleranssiprofiilille on ominaista neutropenia ja lievä ihotoksisuus [22].

Toinen keskeinen seikka on, että setuksimabin tehokkuus liittyy läheisesti mutaatioon K-ras:a koodaavassa geenissä. Van Cutsem et ai. osoitti, että potilaat, joilla on villityypin K-ras-kolorektaalisyöpä, reagoivat paljon paremmin setuksimabille kuin potilaat, joilla on mutaatio [23].

K-ras-mutaatio johtaa Ras-reitin konstitutiiviseen aktivaatioon itsenäisesti ja voi ohittaa EGFR-ohjatun signalointikaskadin ja heikentää EGFR:n kliinistä tehoa.

K-ras-status tulisi aina määrittää ennen setuksimabin aloittamista, ja olisi mielenkiintoista tietää EGFR:n ilmentymisnopeudet, jotta se voi korreloida setuksimabivasteiden kanssa.

Lopuksi immunogeenisyys on monoklonaalisten kimeeristen vasta-aineiden luokkavaikutus; Ihmisen anti-kimeeristen vasta-aineiden (HACA) muodostumisen ilmaantuvuus on havaittu noin 3,7 %:lla setuksimabilla hoidetuista potilaista. Näillä potilailla ei kuitenkaan ole havaittu näkyvää vaikutusta setuksimabin turvallisuuteen tai kasvainten vastaiseen vaikutukseen [Setuksimabin valmisteyhteenveto].

Ottaen huomioon sen tosiasian,

• paklitakselin, ifosfamidin ja sisplatiinin yhdistelmä on tehokas metastasoituneen peniskarsinooman hoidossa ja sitä pidetään uudeksi "standardiksi" hoidon aikana Ranskassa,
• peniksen okasolusyöpä ilmentää EGF-reseptoria,
• setuksimabilla on kasvaimia estäviä ominaisuuksia EGF-välitteisissä syövissä,
• vasteet setuksimabiin ovat paljon parempia potilailla, joilla on villityypin K-ras,

Oletamme, että:

- Paklitakselin, ifosfamidin, sisplatiinin ja setuksimabin yhdistelmä mahdollistaa paremman objektiivisen vastenopeuden (ORR) kuin sama yhdistelmä, jota käytetään ilman setuksimabia.

Koska Pagliaron saamat lupaavat tulokset eivät johdu vertailevasta vaiheesta III vertailuhoidosta, sitä ei voida pitää validoituna uutena hoitostandardina.

Ehdotetussa 2. vaiheen tutkimuksessa tutkitaan optimaalista tapaa hoitaa potilaita, joilla on metastaattinen penissyöpä kahden kokeellisen järjestelmän välillä käyttäen Simonin valintaa "valitse voittaja" satunnaistettuna.