Werkzaamheid en veiligheid van cetuximab bij gemetastaseerd peniscarcinoom (PENILANE) (PENILANE)

Peniscarcinoom is een zeldzame vorm van kanker, vooral in onze geïndustrialiseerde landen. De incidentie is niet goed vastgesteld, maar wordt geschat op ongeveer 26.000 jaarlijkse nieuwe gevallen over de hele wereld [1]. We hebben geen nauwkeurige schatting voor Frankrijk, maar met betrekking tot gegevens uit de literatuur variëren de incidentiecijfers in ontwikkelde landen van 0,7 tot 1,0/100.000 mannen [2]. De gemiddelde leeftijd bij diagnose is ongeveer 60 jaar [3].

Er zijn verschillende oorzaken geïdentificeerd, zoals een voorgeschiedenis van het humaan papillomavirus (hoofdzakelijk HPV16), fymose, afwezigheid van besnijdenis, tabaksgebruik en voorgeschiedenis van condyloma [1]. Bovendien zijn veel moleculair genetische veranderingen ook verantwoordelijk voor het ontstaan ​​en de ontwikkeling van peniskanker [4].

Histologisch zijn de meeste van deze tumoren epidermoïde kankers. De tumor verspreidt zich naar de lieslymfeklieren en vervolgens naar de bekkenlymfeklieren. Dan zijn retroperitoneale lymfeklieren betrokken vóór metastatische verspreiding, vaak in longen, lever en botten.

Volgens de Franse urologische aanbevelingen moet de behandeling van gelokaliseerde peniskanker zo conservatief mogelijk zijn [5]; Zelfs als het percentage lokale recidieven varieert van 15% tot 30% van de patiënten, wordt bij deze patiënten geen vermindering van de algehele overleving waargenomen [7].

De onderzoeken met betrekking tot de betrokkenheid van inguinale lymfeklieren en verre organen zijn een belangrijk punt. Van de 10% van de patiënten met een locoregionaal recidief [6] verdient lymfadenectomie de voorkeur boven chemotherapie, wat aanbevolen zou moeten worden bij gemetastaseerde patiënten of inoperabele patiënten met betrokkenheid van de regionale lymfeklieren [5].

Talrijke behandelingen (monotherapie of associaties) zijn getest bij peniskanker, maar de zeldzaamheid van deze tumoren vormt een groot obstakel voor klinisch onderzoek, vanwege de kleine steekproeven van patiënten. De beste resultaten lijken te worden verkregen met op platina gebaseerde behandelingen (ORR tot 32,5% met een combinatie van cisplatine, methotrexaat en bleomycine) [8] [9], maar zelfs als de responspercentages veelbelovend zijn, is de algehele overleving nog steeds erg kort (mediane OS = 28 weken) en behandelingsgerelateerde toxiciteiten kunnen erg belangrijk zijn, zelfs dodelijk [9].

Het histologische type plaveiselcelcarcinoom, de grote meerderheid van peniskanker, leidde Pagliaro et al. [10] om een ​​combinatie van paclitaxel, ifosfamide en cisplatine (TIP) te onderzoeken als neoadjuvante behandeling van lokaal gevorderde penistumoren. Deze associatie van chemotherapiemiddelen had eerder zijn werkzaamheid bewezen bij plaveiselcelcarcinoom van het hoofd en de nek. Zelfs als deze studie een klein aantal patiënten (N=30) met peniscarcinoom omvatte, liet het veelbelovende resultaten zien op het primaire doel (objectief responspercentage = 50% met 10% volledige respons).

Ondanks deze resultaten en alle eerdere onderzoeken is er in Frankrijk geen chemotherapiemiddel ter goedkeuring voorgelegd aan de gezondheidsautoriteiten. Het resultaat is dat er geen marktgoedkeuring is voor de behandeling van gemetastaseerd peniscarcinoom.

Op basis van de resultaten van Pagliaro et al. wordt de TIP nu echter door de Franse artsen beschouwd als de aanbevolen zorgstandaard voor patiënten met gemetastaseerd peniscarcinoom [5].

Vanuit biologisch oogpunt zijn de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) en K-ras-status de afgelopen jaren uitgebreid onderzocht bij peniscarcinoom.

EGFR lijkt in dergelijke tumoren hoge expressieniveaus te vertonen, ongeacht het stadium van de ziekte. Van de 17 patiënten bestudeerd door Lavens et al. was de expressie van EGFR 3+ (wat de hoogste mate van expressie is) in 14 gevallen en 2+ in 3 gevallen [11].

Andersson et al. analyseerde 28 penistumoren en vond een somatische mutatie bij 39% (n=11). Mutaties zijn gedetecteerd in de volgende genen: PIK3CA (29%), HRAS (7%) en K-ras (3%) [12].

Dorff et al. bestudeerde EGFR-expressie en K-ras-status in 28 andere peniscarcinomen. Ze constateerden een overexpressie van EGFR in alle monsters, maar vonden geen K-ras-mutatie [13], terwijl Valverde et al. vond 22% van K-ras gedempte carcinomen (N=28) [14].

Indien aanwezig, zijn K-ras-mutaties geïdentificeerd op exon 2 (codons 12 en 13) maar zelden op exon 3 (codon 61). De mutatiestatus kan eenvoudig worden onderzocht door amplificatie van de polymerasekettingreactie.

EGFR-expressie lijkt gecorreleerd te zijn met differentiatiegraad, terwijl K-ras-mutatie gecorreleerd lijkt te zijn met het stadium van de ziekte [13] [14].

Cetuximab is een chimeer monoklonaal antilichaam van mens/muis. Het heeft een specifieke en competitieve binding aan het extracellulaire domein van EGFR, wat leidt tot inactivatie van zelffosforylering van de receptor en remming van alle volgende intracellulaire signaalketens. Dit heeft een antiproliferatief effect op kankercellen, remt angiogenese, vermindert de mobiliteit van cellen en herstelt apoptose.

Cetuximab is uitgebreid bestudeerd bij kankers met overexpressie van epidermale groeifactorreceptoren (EGFR), in het bijzonder bij plaveiselcelkankers van hoofd en nek [15], colorectale kankers [16] en longkankers [17].

Fase I-onderzoeken toonden aan dat een dosis in het bereik van 200 mg/m² tot 400 mg/m² leidde tot een goede EGF-receptorverzadiging [18]. Associatie van Cetuximab en bestralingstherapie liet een verbetering zien van de totale overleving bij patiënten met lokaal gevorderde hoofd-halskanker (mediane totale overleving = 49 maanden versus 29 maanden in de groep met alleen radiotherapie) [19].

Cetuximab is ook in verband gebracht met op platina gebaseerde chemotherapieën (cisplatine of carboplatine) en 5-fluorouracil bij patiënten met hoofd-halskanker. De mediane totale overleving was significant beter in de groep patiënten met Cetuximab (10,1 maanden versus 7,4 maanden; p=0,04). Echter, 82% van de patiënten met Cetuximab ervoer Commom Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) graad 3/4 toxiciteit versus 76% in de andere groep [20].

Bijwerkingen die vaak worden opgemerkt bij Cetuximab zijn huidaandoeningen, hypomagnesiëmie, infectie en graad 3/4 anorexia.

Cetuximab is ook onderzocht als monotherapie bij hoofd-halspatiënten met een responspercentage van 13% en een ziektecontrolepercentage van 46%. Cutane gebeurtenissen waren nog steeds de belangrijkste toxiciteiten [21].

Een eerste ervaring is uitgevoerd bij een patiënt met peniscarcinoom, die werd behandeld met een combinatie van een taxaan (docetaxel) en cetuximab. Deze behandeling leidde tot beeldvorming en klinische tekenen van werkzaamheid (afname van 18F-2-fluor-2-deoxy-D-glucose fluordeoxyglucose (18-FDG) opname, necrose van metastatische massa, verbetering van pijn en prestatiestatus). Het tolerantieprofiel wordt gekenmerkt door neutropenie en milde huidtoxiciteit [22].

Een ander belangrijk punt is dat de werkzaamheid van Cetuximab nauw verband houdt met de aanwezigheid van mutatie op het gen dat codeert voor K-ras. Van Cutsem et al. toonde aan dat patiënten met wild-type K-ras-darmkanker veel beter reageren op Cetuximab dan patiënten met mutatie [23].

K-ras-mutatie leidt onafhankelijk tot een constitutieve activering van de Ras-route en kan de door EGFR aangedreven signaalcascade omzeilen en de klinische werkzaamheid van EGFR aantasten.

De K-ras-status moet altijd worden bepaald voordat met cetuximab wordt begonnen en het zou interessant zijn om de EGFR-expressiepercentages te kennen om te correleren met reacties op cetuximab.

Tenslotte is immunogeniciteit een klasse-effect van monoklonale chimere antilichamen; de incidentie van vorming van menselijke antichimere antilichamen (HACA) is waargenomen bij ongeveer 3,7% van de patiënten die met cetuximab werden behandeld. Bij deze patiënten is echter geen duidelijk effect op de veiligheid of antitumoractiviteit van cetuximab waargenomen [Samenvatting van de productkenmerken van Cetuximab].

Het feit gegeven dat,

• de associatie van Paclitaxel, Ifosfamide en Cisplatin is efficiënt voor de behandeling van gemetastaseerd peniscarcinoom en wordt beschouwd als de nieuwe "standaard" zorg in Frankrijk,
• plaveiselcelcarcinoom van de penis brengt EGF-receptor tot expressie,
• cetuximab heeft antitumoreigenschappen bij EGF-gemedieerde kankers,
• responspercentages op cetuximab zijn veel beter bij patiënten met wildtype K-ras,

We stellen dat:

- de combinatie van paclitaxel, ifosfamide, cisplatine met cetuximab zal een betere Objective Response Rate (ORR) opleveren dan dezelfde combinatie zonder cetuximab.

Aangezien de veelbelovende resultaten van Pagliaro niet het resultaat zijn van een vergelijkende fase III met een referentiebehandeling, kan het niet worden beschouwd als een gevalideerde nieuwe zorgstandaard.

De voorgestelde fase 2-studie zal de optimale manier onderzoeken om patiënten met gemetastaseerd peniscarcinoom te behandelen tussen twee experimentele schema's met behulp van een Simon's selectie "kies de winnaar" gerandomiseerd ontwerp.