Skuteczność i bezpieczeństwo cetuksymabu w leczeniu raka prącia z przerzutami (PENILANE) (PENILANE)

Rak prącia jest rzadkim rodzajem raka, szczególnie w naszych krajach uprzemysłowionych. Częstość występowania nie jest dobrze ustalona, ​​ale szacuje się, że rocznie na całym świecie występuje około 26 000 nowych przypadków [1]. Nie mamy dokładnych szacunków dla Francji, ale biorąc pod uwagę dane z piśmiennictwa, współczynniki zapadalności w krajach rozwiniętych wahają się od 0,7 do 1,0/100 000 mężczyzn [2]. Średni wiek w chwili rozpoznania wynosi około 60 lat [3].

Zidentyfikowano różne przyczyny, takie jak historia wirusa brodawczaka ludzkiego (głównie HPV16), stulejka, brak obrzezania, palenie tytoniu i historia kłykcin [1]. Ponadto wiele molekularnych zmian genetycznych jest również odpowiedzialnych za występowanie i rozwój raka prącia [4].

Histologicznie większość tych nowotworów to raki naskórkowe. Guz rozprzestrzenia się do węzłów chłonnych pachwinowych, a następnie do węzłów chłonnych miednicy. Następnie zaotrzewnowe węzły chłonne są zajęte przed rozsiewem przerzutowym, często w płucach, wątrobie i kościach.

Zgodnie z zaleceniami francuskiej urologii leczenie zlokalizowanego raka prącia powinno być w miarę możliwości zachowawcze [5]; Nawet jeśli częstość nawrotów miejscowych waha się od 15% do 30% chorych, nie obserwuje się u nich zmniejszenia przeżycia całkowitego [7].

Kluczowe znaczenie mają badania dotyczące zajęcia węzłów chłonnych pachwinowych i narządów odległych. Spośród 10% pacjentów z miejscową wznową regionalną [6] limfadenektomia powinna być preferowana w stosunku do chemioterapii, którą należy zalecać pacjentom z przerzutami lub nieoperacyjnym pacjentom z zajęciem regionalnych węzłów chłonnych [5].

Przetestowano wiele metod leczenia (monoterapii lub skojarzeń) raka prącia, ale rzadkość występowania tych nowotworów stanowi główną przeszkodę w badaniach klinicznych ze względu na małe próbki pacjentów. Najlepsze wyniki wydają się być uzyskiwane przy leczeniu opartym na platynie (ORR do 32,5% w połączeniu cisplatyny, metotreksatu i bleomycyny) [8] [9], ale nawet jeśli wskaźniki odpowiedzi są bardzo obiecujące, całkowity czas przeżycia jest nadal bardzo krótki (mediana OS = 28 tygodni) i toksyczność związana z leczeniem mogą być bardzo ważne, a nawet śmiertelne [9].

Histologiczny typ raka płaskonabłonkowego, który stanowi zdecydowaną większość raka prącia, doprowadził Pagliaro i in. [10] w celu zbadania połączenia paklitakselu, ifosfamidu i cisplatyny (TIP) jako leczenia neoadjuwantowego miejscowo zaawansowanych guzów prącia. To połączenie środków chemioterapeutycznych dowiodło wcześniej swojej skuteczności w raku płaskonabłonkowym głowy i szyi. Nawet jeśli to badanie obejmowało niewielką liczbę pacjentów (N = 30) z rakiem prącia, wykazało bardzo obiecujące wyniki w zakresie głównego celu (wskaźnik obiektywnych odpowiedzi = 50% z 10% całkowitych odpowiedzi).

Pomimo tych wyników i wszystkich wcześniejszych badań, żaden środek chemioterapeutyczny nie został przedłożony do zatwierdzenia przez władze ds. zdrowia we Francji. Wynika z tego, że nie ma zgody rynkowej na leczenie przerzutowego raka prącia.

Jednak na podstawie wyników Pagliaro i wsp. TIP jest obecnie uznawany przez lekarzy francuskich za zalecany standard opieki nad pacjentami z przerzutowym rakiem prącia [5].

Z biologicznego punktu widzenia status receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) i K-ras był szeroko badany w ciągu ostatnich kilku lat w raku prącia.

Wydaje się, że EGFR wykazuje wysoki poziom ekspresji w takich nowotworach, niezależnie od stadium choroby. Wśród 17 pacjentów badanych przez Lavensa i wsp. ekspresja EGFR wynosiła 3+ (co jest najwyższym stopniem ekspresji) w 14 przypadkach i 2+ w 3 przypadkach [11].

Anderssona i in. przeanalizowali 28 guzów prącia i znaleźli mutację somatyczną u 39% (n=11). Mutacje wykryto w genach: PIK3CA (29%), HRAS (7%) i K-ras (3%) [12].

Dorff i in. badali ekspresję EGFR i stan K-ras w 28 innych rakach prącia. Zauważyli nadekspresję EGFR we wszystkich próbkach, ale nie znaleźli żadnej mutacji K-ras [13], podczas gdy Valverde i wsp. stwierdzili 22% raków z mutacją K-ras (N=28) [14].

Jeśli występują, mutacje K-ras zidentyfikowano w eksonie 2 (kodony 12 i 13), ale rzadko w eksonie 3 (kodon 61). Status mutacji można łatwo zbadać za pomocą amplifikacji reakcji łańcuchowej polimerazy.

Ekspresja EGFR wydaje się być skorelowana ze stopniem zróżnicowania, podczas gdy mutacja K-ras wydaje się być skorelowana ze stopniem zaawansowania choroby [13] [14].

Cetuksymab jest ludzko-mysim chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym. Wykazuje swoiste i kompetycyjne wiązanie z zewnątrzkomórkową domeną EGFR, co prowadzi do inaktywacji autofosforylacji receptora i hamowania wszystkich kolejnych wewnątrzkomórkowych łańcuchów sygnałowych. Działa antyproliferacyjnie na komórki nowotworowe, hamuje angiogenezę, zmniejsza ruchliwość komórek i przywraca apoptozę.

Cetuksymab był szeroko badany w nowotworach z nadekspresją receptorów naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), w szczególności w raku płaskonabłonkowym głowy i szyi [15], raku jelita grubego [16] i raku płuca [17].

Badania fazy I wykazały, że dawka w zakresie od 200mg/m² do 400mg/m² prowadziła do dobrego nasycenia receptora EGF [18]. Skojarzenie cetuksymabu z radioterapią wykazało poprawę przeżycia całkowitego u pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem głowy i szyi (mediana przeżycia całkowitego = 49 miesięcy w porównaniu z 29 miesiącami w grupie otrzymującej samą radioterapię) [19].

Cetuksymab był również powiązany z chemioterapią opartą na platynie (Cisplatyna lub Karboplatyna) i 5-fluorouracylem u pacjentów z rakiem głowy i szyi. Mediana przeżycia całkowitego była istotnie lepsza w grupie pacjentów otrzymujących cetuksymab (10,1 miesiąca vs 7,4 miesiąca; p=0,04). Jednak u 82% pacjentów przyjmujących cetuksymab wystąpiły objawy toksyczności stopnia 3/4 według kryteriów Commom Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) w porównaniu z 76% w drugiej grupie [20].

Zdarzeniami niepożądanymi często obserwowanymi podczas stosowania cetuksymabu są zmiany skórne, hipomagnezemia, zakażenie i anoreksja stopnia 3/4.

Cetuksymab był również badany w monoterapii u pacjentów z głowy i szyi z odsetkiem odpowiedzi na poziomie 13% i wskaźnikiem kontroli choroby na poziomie 46%. Zdarzenia skórne nadal były głównymi objawami toksyczności [21].

Przeprowadzono jedno wstępne doświadczenie u pacjenta z rakiem prącia, leczonego skojarzeniem taksanu (Docetakselu) i cetuksymabu. Leczenie to doprowadziło do obrazowych i klinicznych oznak skuteczności (zmniejszenie wychwytu 18F-2-fluoro-2-deoksy-D-glukozy, fluorodeoksyglukozy (18-FDG), martwica masy przerzutowej, poprawa bólu i stanu sprawności). Profil tolerancji charakteryzuje się neutropenią i łagodną toksycznością skórną [22].

Inną kluczową kwestią jest to, że skuteczność cetuksymabu jest ściśle związana z obecnością mutacji w genie kodującym K-ras. Van Cutsem i in. wykazali, że pacjenci z rakiem jelita grubego K-ras typu dzikiego znacznie lepiej reagują na cetuksymab niż pacjenci z mutacją [23].

Mutacja K-ras prowadzi niezależnie do konstytutywnej aktywacji szlaku Ras i może ominąć kaskadę sygnalizacyjną sterowaną przez EGFR i upośledzać skuteczność kliniczną EGFR.

Status K-ras powinien być zawsze określany przed rozpoczęciem podawania cetuksymabu i byłoby interesujące poznanie wskaźników ekspresji EGFR w celu skorelowania z odpowiedziami na cetuksymab.

Wreszcie, immunogenność jest efektem klasowym przeciwciał monoklonalnych chimerycznych; częstość występowania ludzkich przeciwciał przeciw chimerom (ang. Human Anti-Chimeric Antibodies, HACA) zaobserwowano u około 3,7% pacjentów leczonych cetuksymabem. Jednak u tych pacjentów nie zaobserwowano widocznego wpływu cetuksymabu na bezpieczeństwo lub działanie przeciwnowotworowe [Podsumowanie Charakterystyki Produktu Leczniczego Cetuksymabu].

Biorąc pod uwagę fakt, że

• połączenie paklitakselu, ifosfamidu i cisplatyny jest skuteczne w leczeniu przerzutowego raka prącia i uważane za nowy „standard” opieki we Francji,
• rak płaskonabłonkowy prącia wykazuje ekspresję receptora EGF,
• cetuksymab ma właściwości przeciwnowotworowe w nowotworach, w których pośredniczy EGF,
• wskaźniki odpowiedzi na cetuksymab są znacznie lepsze u pacjentów z K-ras typu dzikiego,

Postulujemy, że:

- połączenie paklitakselu, ifosfamidu, cisplatyny z cetuksymabem pozwoli uzyskać lepszy wskaźnik obiektywnych odpowiedzi (ORR) niż to samo połączenie stosowane bez cetuksymabu.

Ponieważ obiecujące wyniki uzyskane przez Pagliaro nie wynikają z porównawczej fazy III z leczeniem referencyjnym, nie można tego uznać za zatwierdzony nowy standard opieki.

Proponowane badanie fazy 2 zbada optymalny sposób leczenia pacjentów z przerzutowym rakiem prącia między dwoma schematami eksperymentalnymi z wykorzystaniem randomizowanego projektu Simona „wybierz zwycięzcę”.