Effekt og sikkerhed af Cetuximab ved metastatisk peniscarcinom (PENILANE) (PENILANE)

Peniscarcinom er en sjælden kræfttype, især i vores industrialiserede lande. Incidensen er ikke veletableret, men estimeres omkring 26000 årlige nye tilfælde rundt om i verden [1]. Vi har ikke nøjagtige skøn for Frankrig, men hvad angår data fra litteraturen, varierer incidensraterne i udviklede lande fra 0,7 til 1,0/100000 mænd [2]. Gennemsnitsalderen ved diagnosen er omkring 60 år [3].

Forskellige årsager er blevet identificeret som historie med humant papillomavirus (i det væsentlige HPV16), phymosis, fravær af omskæring, tobaksbrug og historie med kondylom [1]. Derudover er mange molekylærgenetiske ændringer også ansvarlige for forekomst og udvikling af peniskræft [4].

Histologisk er de fleste af disse tumorer epidermoide kræftformer. Tumor spredes til lyskelymfnoder og derefter til bækkenlymfeknuder. Derefter involverer retroperitoneale lymfeknuder før metastatisk disseminering, ofte i lunger, lever og knogler.

Ifølge de franske urologiske anbefalinger bør behandling af lokaliseret peniskræft så vidt muligt være konservativ [5]; Selvom antallet af lokale recidiv varierer fra 15 % til 30 % af patienterne, observeres ingen reduktion af den samlede overlevelse hos disse patienter [7].

Undersøgelserne vedrørende involvering af lyskelymfeknuder og fjerne organer er et nøglepunkt. Blandt de 10 % af patienterne med loco-regionalt recidiv [6] bør lymfadenektomi foretrækkes frem for kemoterapi, som bør anbefales til metastaserende patienter eller ikke-operable patienter med regional lymfeknudepåvirkning [5].

Antallet af behandlinger (monoterapi eller associationer) er blevet testet i peniscancer, men sjældenheden af ​​disse tumorer er en stor hindring for klinisk forskning på grund af små prøver af patienter. De bedste resultater ser ud til at blive opnået med platinbaserede behandlinger (ORR op til 32,5 % med en kombination af cisplatin, methotrexat og bleomycin) [8] [9], men selvom responsraterne er meget lovende, er den samlede overlevelse stadig meget kort (median OS = 28 uger) og behandlingsrelaterede toksiciteter kan være meget vigtige, endda dødelige [9].

Den histologiske type pladecellecarcinom, som er det store flertal af peniskræft, førte til, at Pagliaro et al. [10] for at udforske en kombination af Paclitaxel, Ifosfamid og Cisplatin (TIP) som neoadjuverende behandling af lokalt fremskredne penile tumorer. Denne sammenslutning af kemoterapimidler havde tidligere bevist sin effektivitet ved planocellulært karcinom i hoved og nakke. Selv hvis denne undersøgelse inkluderede et lille antal patienter (N=30) med peniscarcinom, viste den meget lovende resultater på primært mål (objektiv responsrate = 50 % med 10 % af fuldstændige svar).

På trods af disse resultater og alle tidligere undersøgelser er intet kemoterapimiddel blevet forelagt sundhedsmyndighedernes godkendelse i Frankrig. Det resulterer i, at der ikke er nogen markedsgodkendelse til behandling af metastatisk peniscarcinom.

Men baseret på resultaterne fra Pagliaro et al., betragtes TIP nu af de franske læger som den anbefalede standard for pleje til patienter med metastatisk peniscarcinom [5].

Fra et biologisk synspunkt er epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) og K-ras-status blevet udforsket bredt i de sidste par år i peniscarcinom.

EGFR synes at præsentere høje ekspressionsniveauer i sådanne tumorer, uanset sygdomsstadiet. Blandt 17 patienter undersøgt af Lavens et al., var ekspression af EGFR 3+ (som er den højeste grad af udtryk) i 14 tilfælde og 2+ i 3 tilfælde [11].

Andersson et al. analyserede 28 penistumorer og fandt en somatisk mutation hos 39 % (n=11). Mutationer er blevet påvist i følgende gener: PIK3CA (29%), HRAS (7%) og K-ras (3%) [12].

Dorff et al. undersøgte EGFR-ekspression og K-ras-status i 28 andre peniscarcinomer. De bemærkede en overekspression af EGFR i alle prøverne, men fandt ingen K-ras-mutation [13], mens Valverde et al. fundet 22 % af K-ras dæmpede karcinomer (N=28) [14].

Når de er til stede, er K-ras-mutationer blevet identificeret på exon 2 (kodon 12 og 13), men sjældent på exon 3 (kodon 61). Mutationsstatus kan let udforskes ved Polymerase Chain Reaction amplifikation.

EGFR-ekspression synes at være korreleret med differentieringsgrad, mens K-ras-mutation synes at være korreleret til sygdomsstadiet [13] [14].

Cetuximab er et humant/muse kimært monoklonalt antistof. Det har en specifik og kompetitiv binding til det ekstracellulære domæne af EGFR, hvilket fører til inaktivering af selvfosforylering af receptoren og inhibering af alle følgende intracellulære signalkæder. Dette har en antiproliferativ effekt på kræftceller, hæmmer angiogenese, reducerer cellernes mobilitet og genopretter apoptose.

Cetuximab er blevet undersøgt i vid udstrækning i kræftformer med overekspression af epidermale vækstfaktorreceptorer (EGFR), især i pladecellekræft i hoved og hals [15], kolorektal [16] og lungekræft [17].

Fase I undersøgelser viste, at en dosis i intervallet 200mg/m² til 400mg/m² førte til en god EGF-receptormætning [18]. Sammenslutningen af ​​Cetuximab og strålebehandling viste en forbedring af den samlede overlevelse hos patienter med lokalt fremskreden hoved- og halscancer (median samlet overlevelse = 49 måneder versus 29 måneder i gruppen alene med strålebehandling) [19].

Cetuximab er også blevet forbundet med platinbaserede kemoterapier (Cisplatin eller Carboplatin) og 5-Fluorouracile hos patienter med hoved- og halskræft. Median samlet overlevelse var signifikant bedre i gruppen af ​​patienter med Cetuximab (10,1 måneder mod 7,4 måneder; p=0,04). Imidlertid oplevede 82 % af patienterne med Cetuximab Commom Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grad 3/4 toksicitet versus 76 % i den anden gruppe [20].

Uønskede hændelser, der almindeligvis bemærkes med Cetuximab, er kutane hændelser, hypomagnesiæmi, infektion og grad 3/4 anoreksi.

Cetuximab er også blevet undersøgt som monoterapi hos hoved- og nakkepatienter med responsrate på 13 % og sygdomskontrolrate på 46 %. Kutane hændelser var stadig de vigtigste toksiciteter [21].

Der er foretaget en foreløbig erfaring med en patient med peniscarcinom, behandlet med en association af en taxan (Docetaxel) og Cetuximab. Denne behandling førte til billeddannelse og kliniske tegn på effektivitet (fald af 18F-2-fluoro-2-deoxy-D-glucose fluorodeoxyglucose (18-FDG) optagelse, nekrose af metastatisk masse, forbedring af smerte og præstationsstatus). Toleranceprofilen er blevet karakteriseret ved neutropeni og mild hudtoksicitet [22].

Et andet nøglepunkt er, at effektiviteten af ​​Cetuximab er tæt forbundet med tilstedeværelsen af ​​mutation på genet, der koder for K-ras. Van Cutsem et al. viste, at patienter med vildtype K-ras kolorektal cancer er meget bedre respondere på Cetuximab end patienter med mutation [23].

K-ras-mutation fører til en konstitutiv aktivering af Ras-vejen uafhængigt og kan omgå den EGFR-drevne signalkaskade og forringe den kliniske effektivitet af EGFR.

K-ras-status bør altid bestemmes før initiering af Cetuximab, og det ville være interessant at kende EGFR-ekspressionshastigheder for at kunne korrelere med responser på Cetuximab.

Endelig er immunogenicitet en klasseeffekt af monoklonale kimære antistoffer; forekomsten af ​​dannelse af humane anti-kimære antistoffer (HACA) er blevet observeret omkring 3,7 % af patienter behandlet med cetuximab. Der er dog ikke observeret nogen tilsyneladende effekt på sikkerheden eller antitumoraktiviteten af ​​cetuximab hos disse patienter [resumé af Cetuximabs produktkarakteristika].

I betragtning af det faktum, at

• sammenslutningen af ​​Paclitaxel, Ifosfamid og Cisplatin er effektiv til behandling af metastatisk peniscarcinom og betragtes som den nye "standard" for pleje i Frankrig,
• planocellulært karcinom i penis udtrykker EGF-receptor,
• cetuximab har antitumoregenskaber i EGF-medierede kræftformer,
• responsrater på cetuximab er meget bedre hos patienter med vildtype K-ras,

Vi postulerer, at:

- kombinationen af ​​Paclitaxel, Ifosfamid, Cisplatin med Cetuximab, vil gøre det muligt at give en bedre objektiv responsrate (ORR) end den samme kombination, der anvendes uden Cetuximab.

Da lovende resultater opnået af Pagliaro ikke er et resultat af en sammenlignende fase III med en referencebehandling, kan den ikke betragtes som en valideret ny standard for pleje.

Det foreslåede fase 2-studie vil udforske den optimale måde at behandle patienter med metastatisk peniscarcinom mellem to eksperimentelle skemaer ved hjælp af et randomiseret design fra Simon's Selection "pick the winner".