Efficacité et innocuité du cetuximab dans le carcinome pénien métastatique (PENILANE) (PENILANE)

Le carcinome du pénis est un type de cancer rare, en particulier dans nos pays industrialisés. L'incidence n'est pas bien établie mais est estimée à environ 26 000 nouveaux cas annuels dans le monde [1]. Nous n'avons pas d'estimation précise pour la France mais d'après les données de la littérature, les taux d'incidence dans les pays développés varient de 0,7 à 1,0/100 000 hommes [2]. L'âge moyen au diagnostic est d'environ 60 ans [3].

Différentes causes ont été identifiées comme des antécédents de virus du papillome humain (essentiellement HPV16), un phimosis, l'absence de circoncision, le tabagisme et des antécédents de condylome [1]. En outre, de nombreuses altérations génétiques moléculaires sont également responsables de l'apparition et du développement du cancer du pénis [4].

Histologiquement, la plupart de ces tumeurs sont des cancers épidermoïdes. La tumeur se propage dans les ganglions lymphatiques inguinaux, puis dans les ganglions lymphatiques pelviens. Ensuite, les ganglions lymphatiques rétropéritonéaux sont atteints avant la dissémination métastatique, souvent dans les poumons, le foie et les os.

Selon les recommandations françaises en urologie, le traitement du cancer localisé du pénis doit être, dans la mesure du possible, conservateur [5] ; Même si le taux de récidives locales varie de 15 à 30 % des patients, aucune réduction de la survie globale n'est observée chez ces patients [7].

Les investigations concernant l'implication des ganglions lymphatiques inguinaux et des organes distants sont un point clé. Parmi les 10 % de patients en récidive locorégionale [6], la lymphadénectomie doit être préférée à la chimiothérapie qui doit être recommandée aux patients métastatiques ou non résécables avec atteinte ganglionnaire régionale [5].

De nombreux traitements (monothérapie ou associations) ont été testés dans le cancer du pénis mais la rareté de ces tumeurs est un frein majeur à la recherche clinique, du fait de l'étroitesse des échantillons de patients. Les meilleurs résultats semblent être obtenus avec les traitements à base de platine (ORR jusqu'à 32,5 % avec une association de cisplatine, méthotrexate et bléomycine) [8] [9], mais même si les taux de réponse sont très prometteurs, la survie globale est encore très courte (SG médiane = 28 semaines) et les toxicités liées au traitement peuvent être très importantes, voire mortelles [9].

Le type histologique du carcinome épidermoïde, qui représente la grande majorité des cancers du pénis, a conduit Pagliaro et al. [10] pour explorer une combinaison de Paclitaxel, Ifosfamide et Cisplatine (TIP) comme traitement néoadjuvant des tumeurs péniennes localement avancées. Cette association d'agents chimiothérapeutiques avait auparavant prouvé son efficacité dans le carcinome épidermoïde de la tête et du cou. Même si cette étude a inclus un petit nombre de patients (N=30) atteints d'un carcinome du pénis, elle a montré des résultats très prometteurs sur l'objectif principal (taux de réponse objective = 50 % avec 10 % de réponses complètes).

Malgré ces résultats et toutes les recherches antérieures, aucun agent chimiothérapeutique n'a été soumis à l'agrément des autorités de santé en France. Il en résulte qu'il n'y a pas d'autorisation de mise sur le marché pour le traitement du carcinome pénien métastatique.

Cependant, sur la base des résultats de Pagliaro et al., le TIP est désormais considéré par les médecins français comme le standard de soins recommandé pour les patients atteints d'un carcinome du pénis métastatique [5].

D'un point de vue biologique, le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et le statut K-ras ont été largement explorés ces dernières années dans le carcinome du pénis.

L'EGFR semble présenter des niveaux d'expression élevés dans de telles tumeurs, quel que soit le stade de la maladie. Parmi 17 patients étudiés par Lavens et al., l'expression de l'EGFR était de 3+ (qui est le grade d'expression le plus élevé) dans 14 cas et de 2+ dans 3 cas [11].

Andersson et al. ont analysé 28 tumeurs du pénis et ont trouvé une mutation somatique chez 39 % (n = 11). Des mutations ont été détectées dans les gènes suivants : PIK3CA (29 %), HRAS (7 %) et K-ras (3 %) [12].

Dorf et al. ont étudié l'expression de l'EGFR et le statut K-ras dans 28 autres carcinomes péniens. Ils ont noté une surexpression de l'EGFR dans tous les échantillons mais n'ont trouvé aucune mutation K-ras [13] alors que Valverde et al. retrouvaient 22 % de carcinomes mutés K-ras (N = 28) [14].

Lorsqu'elles sont présentes, des mutations K-ras ont été identifiées sur l'exon 2 (codons 12 et 13) mais rarement sur l'exon 3 (codon 61). Le statut mutationnel peut être facilement exploré par amplification par réaction en chaîne par polymérase.

L'expression de l'EGFR semble être corrélée au grade de différenciation tandis que la mutation K-ras semble être corrélée au stade de la maladie [13] [14].

Le cétuximab est un anticorps monoclonal chimérique humain/souris. Il a une liaison spécifique et compétitive au domaine extracellulaire de l'EGFR, conduisant à l'inactivation de l'autophosphorylation du récepteur et à l'inhibition de toutes les chaînes signal intracellulaires suivantes. Cela a un effet antiprolifératif sur les cellules cancéreuses, inhibe l'angiogenèse, réduit la mobilité des cellules et restaure l'apoptose.

Le cetuximab a été largement étudié dans les cancers avec surexpression des récepteurs du facteur de croissance épidermique (EGFR), en particulier dans les cancers épidermoïdes de la tête et du cou [15], colorectaux [16] et les cancers du poumon [17].

Des études de phase I ont montré qu'une dose comprise entre 200 mg/m² et 400 mg/m² entraînait une bonne saturation des récepteurs EGF [18]. L'association du cetuximab et de la radiothérapie a montré une amélioration de la survie globale des patients atteints de cancers ORL localement avancés (médiane de survie globale = 49 mois versus 29 mois dans le groupe radiothérapie seule) [19].

Le cétuximab a également été associé aux chimiothérapies à base de platine (Cisplatine ou Carboplatine) et de 5-Fluorouracile chez les patients atteints d'un cancer de la tête et du cou. La survie globale médiane était significativement meilleure dans le groupe de patients avec cetuximab (10,1 mois vs 7,4 mois ; p = 0,04). Cependant, 82 % des patients sous cétuximab ont présenté des toxicités de grade 3/4 selon les CTCAE (Commom Terminology Criteria for Adverse Event) contre 76 % dans l'autre groupe [20].

Les événements indésirables couramment observés avec le cétuximab sont les événements cutanés, l'hypomagnésémie, l'infection et l'anorexie de grade 3/4.

Le cétuximab a également été étudié en monothérapie chez les patients ORL avec un taux de réponse de 13 % et un taux de contrôle de la maladie de 46 %. Les événements cutanés restaient les principales toxicités [21].

Une expérience préliminaire a été menée chez un patient atteint d'un carcinome du pénis, traité par une association d'un taxane (Docetaxel) et de Cetuximab. Ce traitement a conduit à des signes d'imagerie et cliniques d'efficacité (diminution de la captation du 18F-2-fluoro-2-désoxy-D-glucose fluorodésoxyglucose (18-FDG), nécrose de la masse métastatique, amélioration de la douleur et de l'indice de performance). Le profil de tolérance a été caractérisé par une neutropénie et une légère toxicité cutanée [22].

Autre point clé, l'efficacité du Cetuximab est étroitement liée à la présence d'une mutation sur le gène codant pour K-ras. Van Cutsem et al. ont montré que les patients atteints de cancers colorectaux K-ras de type sauvage répondaient bien mieux au cetuximab que les patients porteurs d'une mutation [23].

La mutation K-ras conduit à une activation constitutive de la voie Ras indépendamment et peut contourner la cascade de signalisation pilotée par l'EGFR et altérer l'efficacité clinique de l'EGFR.

Le statut K-ras doit toujours être déterminé avant l'initiation du Cetuximab et il serait intéressant de connaître les taux d'expression de l'EGFR afin de les corréler avec les réponses au Cetuximab.

Enfin, l'immunogénicité est un effet de classe des anticorps chimériques monoclonaux ; l'incidence de la formation d'anticorps anti-chimériques humains (HACA) a été observée chez environ 3,7 % des patients traités par cetuximab. Cependant, aucun effet apparent sur la sécurité ou l'activité antitumorale du cetuximab n'a été observé chez ces patients [Résumé des caractéristiques du produit du cetuximab].

Compte tenu du fait que,

• l'association Paclitaxel, Ifosfamide et Cisplatine est efficace pour le traitement du carcinome du pénis métastatique et considérée comme le nouveau « standard » de soins en France,
• le carcinome épidermoïde du pénis exprime le récepteur EGF,
• le cetuximab a des propriétés anti-tumorales dans les cancers médiés par l'EGF,
• les taux de réponse au cétuximab sont bien meilleurs chez les patients atteints de K-ras de type sauvage,

Nous postulons que :

- l'association Paclitaxel, Ifosfamide, Cisplatine avec Cetuximab, permettra de fournir un meilleur Taux de Réponse Objective (ORR) que la même association utilisée sans Cetuximab.

Les résultats prometteurs obtenus par Pagliaro n'étant pas issus d'une phase III comparative avec un traitement de référence, il ne peut être considéré comme un nouveau standard de soins validé.

L'étude de phase 2 proposée explorera la manière optimale de traiter les patients atteints d'un carcinome pénien métastatique entre deux schémas expérimentaux utilisant une conception randomisée de la sélection de Simon "choisir le gagnant".