Эффективность и безопасность цетуксимаба при метастатическом раке полового члена (ПЕНИЛАН) (PENILANE)

Карцинома полового члена является редким типом рака, особенно в наших промышленно развитых странах. Заболеваемость точно не установлена, но оценивается примерно в 26 000 новых случаев в год по всему миру [1]. У нас нет точной оценки для Франции, но по данным литературы показатели заболеваемости в развитых странах колеблются от 0,7 до 1,0/100 000 мужчин [2]. Средний возраст при постановке диагноза составляет около 60 лет [3].

Были идентифицированы различные причины, такие как наличие в анамнезе вируса папилломы человека (в основном ВПЧ16), фимоза, отсутствия обрезания, употребления табака и наличия кондилом в анамнезе [1]. Кроме того, многие молекулярно-генетические изменения также ответственны за возникновение и развитие рака полового члена [4].

Гистологически большинство этих опухолей представляют собой эпидермоидный рак. Опухоль распространяется в паховые лимфатические узлы, затем в тазовые лимфатические узлы. Затем вовлекаются забрюшинные лимфатические узлы до метастатического обсеменения, чаще в легкие, печень и кости.

Согласно рекомендациям французской урологии, лечение локализованного рака полового члена должно быть по возможности консервативным [5]; Даже если частота местных рецидивов колеблется от 15 до 30% больных, снижения общей выживаемости у этих больных не наблюдается [7].

Ключевым моментом является исследование на предмет поражения паховых лимфатических узлов и отдаленных органов. Среди 10% пациентов с локорегионарным рецидивом [6] лимфаденэктомия должна быть предпочтительнее химиотерапии, которую следует рекомендовать больным с метастазами или нерезектабельным пациентам с поражением регионарных лимфатических узлов [5].

Ряд методов лечения (монотерапия или комбинированные) были протестированы при раке полового члена, но редкость этих опухолей является основным препятствием для клинических исследований из-за небольшого количества пациентов. Наилучшие результаты, по-видимому, достигаются при лечении на основе платины (ЧОО до 32,5% при комбинации цисплатина, метотрексата и блеомицина) [8] [9], но даже если показатели ответа очень многообещающие, общая выживаемость все еще очень короткая. (медиана ОВ = 28 недель), а токсичность, связанная с лечением, может быть очень важной, даже летальной [9].

Гистологический тип плоскоклеточной карциномы, которая составляет подавляющее большинство случаев рака полового члена, привел Pagliaro et al. [10] для изучения комбинации паклитаксела, ифосфамида и цисплатина (TIP) в качестве неоадъювантного лечения местно-распространенных опухолей полового члена. Эта комбинация химиотерапевтических агентов ранее доказала свою эффективность при плоскоклеточном раке головы и шеи. Даже если это исследование включало небольшое количество пациентов (N = 30) с карциномой полового члена, оно показало очень многообещающие результаты по основной цели (частота объективных ответов = 50% с 10% полных ответов).

Несмотря на эти результаты и все предыдущие исследования, ни один химиотерапевтический препарат не был одобрен органом здравоохранения во Франции. Это приводит к тому, что на рынке нет одобрения для лечения метастатической карциномы полового члена.

Однако, основываясь на результатах Pagliaro et al., TIP в настоящее время рассматривается французскими врачами в качестве рекомендуемого стандарта лечения пациентов с метастатическим раком полового члена [5].

С биологической точки зрения рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и статус K-ras широко изучались в последние несколько лет при карциноме полового члена.

EGFR, по-видимому, демонстрирует высокие уровни экспрессии в таких опухолях, независимо от стадии заболевания. Среди 17 пациентов, исследованных Lavens et al., экспрессия EGFR была 3+ (высшая степень экспрессии) в 14 случаях и 2+ в 3 случаях [11].

Андерссон и др. проанализировали 28 опухолей полового члена и обнаружили соматическую мутацию в 39% (n=11). Мутации обнаружены в следующих генах: PIK3CA (29%), HRAS (7%) и K-ras (3%) [12].

Дорф и др. изучали экспрессию EGFR и статус K-ras в 28 других карциномах полового члена. Они отметили сверхэкспрессию EGFR во всех образцах, но не обнаружили мутации K-ras [13], в то время как Valverde et al. обнаружили 22% карцином с мутацией K-ras (N = 28) [14].

При наличии мутации K-ras были идентифицированы в экзоне 2 (кодоны 12 и 13), но редко в экзоне 3 (кодон 61). Мутационный статус можно легко изучить с помощью амплификации полимеразной цепной реакции.

Экспрессия EGFR, по-видимому, коррелирует со степенью дифференцировки, в то время как мутация K-ras, по-видимому, коррелирует со стадией заболевания [13] [14].

Цетуксимаб представляет собой химерное моноклональное антитело человека/мыши. Он имеет специфическое и конкурентное связывание с внеклеточным доменом EGFR, что приводит к инактивации самофосфорилирования рецептора и ингибированию всех последующих внутриклеточных сигнальных цепей. Это оказывает антипролиферативное действие на раковые клетки, подавляет ангиогенез, снижает подвижность клеток и восстанавливает апоптоз.

Цетуксимаб широко изучался при раке со сверхэкспрессией рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), в частности при плоскоклеточном раке головы и шеи [15], колоректальном раке [16] и раке легкого [17].

Исследования фазы I показали, что доза в диапазоне от 200 мг/м² до 400 мг/м² приводит к хорошему насыщению рецепторов EGF [18]. Сочетание цетуксимаба и лучевой терапии показало улучшение общей выживаемости у пациентов с местнораспространенным раком головы и шеи (медиана общей выживаемости = 49 месяцев по сравнению с 29 месяцами в группе, получавшей только лучевую терапию) [19].

Цетуксимаб также был связан с химиотерапией на основе платины (цисплатин или карбоплатин) и 5-фторурацилом у пациентов с раком головы и шеи. Медиана общей выживаемости была значительно лучше в группе пациентов, принимавших цетуксимаб (10,1 мес против 7,4 мес; р=0,04). Однако у 82% пациентов, принимавших цетуксимаб, наблюдалась токсичность 3/4 степени по общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) по сравнению с 76% в другой группе [20].

Побочные эффекты, обычно отмечаемые при применении цетуксимаба, включают кожные реакции, гипомагниемию, инфекцию и анорексию 3/4 степени.

Цетуксимаб также изучался в качестве монотерапии у пациентов с головой и шеей с частотой ответа 13% и контролем заболевания 46%. Кожные проявления по-прежнему оставались основными токсичными явлениями [21].

Один предварительный опыт был проведен у пациента с карциномой полового члена, получавшего лечение комбинацией таксана (доцетаксел) и цетуксимаба. Это лечение привело к визуализации и клиническим признакам эффективности (снижение поглощения 18F-2-фтор-2-дезокси-D-глюкозы фтордезоксиглюкозы (18-ФДГ), некроз метастатической массы, улучшение боли и общего состояния). Профиль толерантности характеризуется нейтропенией и легкой кожной токсичностью [22].

Еще одним ключевым моментом является то, что эффективность цетуксимаба тесно связана с наличием мутации в гене, кодирующем K-ras. Ван Катсем и др. показали, что пациенты с колоректальным раком дикого типа K-ras гораздо лучше реагируют на цетуксимаб, чем пациенты с мутацией [23].

Мутация K-ras независимо приводит к конститутивной активации пути Ras и может обходить сигнальный каскад, управляемый EGFR, и нарушать клиническую эффективность EGFR.

Статус K-ras всегда следует определять до начала лечения цетуксимабом, и было бы интересно узнать скорость экспрессии EGFR, чтобы коррелировать с ответами на цетуксимаб.

Наконец, иммуногенность является классовым эффектом моноклональных химерных антител; частота образования человеческих антихимерных антител (HACA) наблюдалась примерно у 3,7% пациентов, получавших цетуксимаб. Однако у этих пациентов не наблюдалось явного влияния на безопасность или противоопухолевую активность цетуксимаба [Резюме характеристик препарата цетуксимаба].

Учитывая тот факт, что,

• комбинация паклитаксела, ифосфамида и цисплатина эффективна для лечения метастатической карциномы полового члена и считается новым «стандартом» лечения во Франции,
• плоскоклеточный рак полового члена экспрессирует рецептор EGF,
• цетуксимаб обладает противоопухолевыми свойствами при раке, опосредованном EGF,
• частота ответа на цетуксимаб намного лучше у пациентов с K-ras дикого типа,

Мы постулируем, что:

- комбинация паклитаксела, ифосфамида, цисплатина с цетуксимабом позволит обеспечить лучшую частоту объективного ответа (ЧОО), чем такая же комбинация, используемая без цетуксимаба.

Поскольку обнадеживающие результаты, полученные Пальяро, не являются результатом сравнительной фазы III с эталонным лечением, его нельзя рассматривать в качестве утвержденного нового стандарта лечения.

Предлагаемое исследование фазы 2 будет изучать оптимальный способ лечения пациентов с метастатической карциномой полового члена между двумя экспериментальными схемами с использованием рандомизированного дизайна выбора Саймона «выбери победителя».