Efficacia e sicurezza di Cetuximab nel carcinoma metastatico del pene (PENILANE) (PENILANE)

Il carcinoma del pene è un tipo di cancro raro, in particolare nei nostri paesi industrializzati. L'incidenza non è ben stabilita, ma è stimata intorno ai 26000 nuovi casi annuali in tutto il mondo [1]. Non disponiamo di stime accurate per la Francia, ma per quanto riguarda i dati della letteratura, i tassi di incidenza nei paesi sviluppati variano da 0,7 a 1,0/100.000 uomini [2]. L'età media alla diagnosi è di circa 60 anni [3].

Sono state identificate diverse cause come la storia del papillomavirus umano (essenzialmente HPV16), la fimosi, l'assenza di circoncisione, l'uso del tabacco e la storia del condiloma [1]. Inoltre, molte alterazioni genetiche molecolari sono anche responsabili dell'insorgenza e dello sviluppo del cancro del pene [4].

Istologicamente, la maggior parte di questi tumori sono tumori epidermoidi. Il tumore si diffonde nei linfonodi inguinali, quindi nei linfonodi pelvici. Quindi i linfonodi retroperitoneali sono coinvolti prima della disseminazione metastatica, spesso nei polmoni, nel fegato e nelle ossa.

Secondo le raccomandazioni dell'urologia francese, il trattamento del cancro del pene localizzato dovrebbe essere conservativo, per quanto possibile [5]; Anche se il tasso di recidive locali varia dal 15% al ​​30% dei pazienti, in questi pazienti non si osserva alcuna riduzione della sopravvivenza globale [7].

Le indagini riguardanti l'interessamento dei linfonodi inguinali e degli organi distanti sono un punto chiave. Nel 10% dei pazienti con recidiva loco-regionale [6], la linfoadenectomia dovrebbe essere preferita alla chemioterapia che dovrebbe essere raccomandata per i pazienti metastatici o non resecabili con coinvolgimento dei linfonodi regionali [5].

Numerosi trattamenti (monoterapia o associazioni) sono stati testati nel cancro del pene, ma la rarità di questi tumori è un grosso ostacolo alla ricerca clinica, a causa di piccoli campioni di pazienti. I migliori risultati sembrano essere ottenuti con trattamenti a base di platino (ORR fino al 32,5% con una combinazione di cisplatino, metotrexato e bleomicina) [8] [9], ma anche se i tassi di risposta sono molto promettenti, la sopravvivenza globale è ancora molto breve (OS mediana = 28 settimane) e le tossicità correlate al trattamento possono essere molto importanti, anche letali [9].

Il tipo istologico del carcinoma a cellule squamose, che rappresenta la grande maggioranza dei tumori del pene, ha portato Pagliaro et al. [10] per esplorare una combinazione di Paclitaxel, Ifosfamide e Cisplatino (TIP) come trattamento neoadiuvante dei tumori del pene localmente avanzati. Questa associazione di agenti chemioterapici aveva precedentemente dimostrato la sua efficacia nel carcinoma a cellule squamose della testa e del collo. Anche se questo studio ha incluso un piccolo numero di pazienti (N=30) con carcinoma del pene, ha mostrato risultati molto promettenti sull'obiettivo primario (tasso di risposta obiettiva = 50% con 10% di risposte complete).

Nonostante questi risultati e tutte le ricerche precedenti, nessun agente chemioterapico è stato sottoposto all'approvazione dell'autorità sanitaria in Francia. Ne risulta che non esiste alcuna approvazione di mercato per il trattamento del carcinoma penieno metastatico.

Tuttavia, sulla base dei risultati di Pagliaro et al., il TIP è ora considerato dai medici francesi come lo standard di cura raccomandato per i pazienti con carcinoma penieno metastatico [5].

Da un punto di vista biologico, il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) e lo stato di K-ras sono stati ampiamente esplorati negli ultimi anni nel carcinoma del pene.

L'EGFR sembra presentare alti livelli di espressione in tali tumori, qualunque sia lo stadio della malattia. Tra i 17 pazienti studiati da Lavens et al., l'espressione di EGFR era 3+ (che è il più alto grado di espressione) in 14 casi e 2+ in 3 casi [11].

Anderson et al. ha analizzato 28 tumori del pene e ha trovato una mutazione somatica nel 39% (n=11). Sono state rilevate mutazioni nei seguenti geni: PIK3CA (29%), HRAS (7%) e K-ras (3%) [12].

Dorf et al. studiato l'espressione di EGFR e lo stato di K-ras in altri 28 carcinomi del pene. Hanno notato una sovraespressione di EGFR in tutti i campioni ma non hanno trovato alcuna mutazione di K-ras [13] mentre Valverde et al. trovato il 22% dei carcinomi K-ras muti (N=28) [14].

Quando presenti, le mutazioni di K-ras sono state identificate sull'esone 2 (codoni 12 e 13) ma raramente sull'esone 3 (codone 61). Lo stato mutazionale può essere facilmente esplorato mediante l'amplificazione della reazione a catena della polimerasi.

L'espressione di EGFR sembra essere correlata con il grado di differenziazione mentre la mutazione di K-ras sembra essere correlata allo stadio della malattia [13] [14].

Cetuximab è un anticorpo monoclonale chimerico uomo/topo. Ha un legame specifico e competitivo con il dominio extracellulare dell'EGFR, che porta all'inattivazione dell'autofosforilazione del recettore e all'inibizione di tutte le successive catene di segnali intracellulari. Questo ha un effetto antiproliferativo sulle cellule tumorali, inibisce l'angiogenesi, riduce la mobilità delle cellule e ripristina l'apoptosi.

Il cetuximab è stato ampiamente studiato nei tumori con sovraespressione dei recettori del fattore di crescita epidermico (EGFR), in particolare nei tumori squamosi della testa e del collo [15], del colon-retto [16] e dei polmoni [17].

Gli studi di fase I hanno dimostrato che una dose compresa tra 200 mg/m² e 400 mg/m² portava a una buona saturazione del recettore EGF [18]. L'associazione di Cetuximab e radioterapia ha mostrato un miglioramento della sopravvivenza globale nei pazienti con tumori della testa e del collo localmente avanzati (sopravvivenza globale mediana = 49 mesi contro 29 mesi nel gruppo di sola radioterapia) [19].

Il cetuximab è stato anche associato a chemioterapie a base di platino (cisplatino o carboplatino) e 5-fluorouracile in pazienti con tumore della testa e del collo. La sopravvivenza globale mediana è stata significativamente migliore nel gruppo di pazienti trattati con Cetuximab (10,1 mesi vs 7,4 mesi; p=0,04). Tuttavia, l'82% dei pazienti trattati con Cetuximab ha manifestato tossicità di grado 3/4 secondo i criteri comuni di terminologia per eventi avversi (CTCAE) rispetto al 76% nell'altro gruppo [20].

Gli eventi avversi comunemente osservati con Cetuximab sono eventi cutanei, ipomagnesiemia, infezione e anoressia di grado 3/4.

Il cetuximab è stato anche studiato come monoterapia nei pazienti testa-collo con un tasso di risposta del 13% e un tasso di controllo della malattia del 46%. Gli eventi cutanei erano ancora le principali tossicità [21].

Un'esperienza preliminare è stata condotta in un paziente con carcinoma del pene, trattato con un'associazione di un taxano (Docetaxel) e Cetuximab. Questo trattamento ha portato all'imaging e ai segni clinici di efficacia (diminuzione dell'assorbimento di 18F-2-fluoro-2-deossi-D-glucosio fluorodeossiglucosio (18-FDG), necrosi della massa metastatica, miglioramento del dolore e del performance status). Il profilo di tolleranza è stato caratterizzato da neutropenia e lieve tossicità cutanea [22].

Un altro punto chiave è che l'efficacia di Cetuximab è strettamente correlata alla presenza di mutazioni sul gene che codifica per K-ras. VanCutsem et al. hanno mostrato che i pazienti con tumori del colon-retto K-ras wild-type rispondono molto meglio a Cetuximab rispetto ai pazienti con mutazione [23].

La mutazione di K-ras porta a un'attivazione costitutiva della via di Ras in modo indipendente e può bypassare la cascata di segnalazione guidata dall'EGFR e compromettere l'efficacia clinica dell'EGFR.

Lo stato di K-ras dovrebbe sempre essere determinato prima dell'inizio del trattamento con Cetuximab e sarebbe interessante conoscere i tassi di espressione di EGFR per correlarli con le risposte a Cetuximab.

Infine, l'immunogenicità è un effetto di classe degli anticorpi chimerici monoclonali; l'incidenza della formazione di Anticorpi Antichimerici Umani (HACA) è stata osservata intorno al 3,7% dei pazienti trattati con cetuximab. Tuttavia, in questi pazienti non è stato osservato alcun effetto apparente sulla sicurezza o sull'attività antitumorale di cetuximab [Riassunto delle caratteristiche del prodotto di Cetuximab].

Dato che,

• l'associazione di Paclitaxel, Ifosfamide e Cisplatino è efficace per il trattamento del carcinoma penieno metastatico e considerata come il nuovo "standard" di cura in Francia,
• carcinoma a cellule squamose del pene esprime il recettore EGF,
• cetuximab ha proprietà antitumorali nei tumori mediati da EGF,
• i tassi di risposta al cetuximab sono molto migliori nei pazienti con K-ras wild-type,

Postuliamo che:

- la combinazione di Paclitaxel, Ifosfamide, Cisplatino con Cetuximab, consentirà di fornire un tasso di risposta obiettiva (ORR) migliore rispetto alla stessa combinazione utilizzata senza Cetuximab.

Poiché i risultati promettenti ottenuti da Pagliaro non derivano da una fase III comparativa con un trattamento di riferimento, non può essere considerato un nuovo standard di cura validato.

Lo studio di fase 2 proposto esplorerà il modo ottimale per trattare i pazienti con carcinoma penieno metastatico tra due schemi sperimentali utilizzando un disegno randomizzato "scegli il vincitore" di selezione di Simon.