Wirksamkeit und Sicherheit von Cetuximab beim metastasierten Peniskarzinom (PENILANE) (PENILANE)

Das Peniskarzinom ist eine seltene Krebsart, insbesondere in unseren Industrieländern. Die Inzidenz ist nicht gut belegt, wird aber auf etwa 26000 jährliche Neuerkrankungen auf der ganzen Welt geschätzt [1]. Wir haben keine genaue Schätzung für Frankreich, aber anhand von Daten aus der Literatur variieren die Inzidenzraten in entwickelten Ländern zwischen 0,7 und 1,0/100.000 Männer [2]. Das mittlere Alter bei Diagnose liegt bei etwa 60 Jahren [3].

Es wurden verschiedene Ursachen identifiziert, wie z. B. die Anamnese des humanen Papillomavirus (im Wesentlichen HPV16), Phymose, fehlende Beschneidung, Tabakkonsum und Anamnese von Kondylomen [1]. Darüber hinaus sind auch viele molekulargenetische Veränderungen für das Auftreten und die Entwicklung von Peniskrebs verantwortlich [4].

Histologisch handelt es sich bei den meisten dieser Tumoren um Epidermoidkarzinome. Der Tumor breitet sich in die Leistenlymphknoten und dann in die Beckenlymphknoten aus. Dann werden vor der Metastasierung retroperitoneale Lymphknoten befallen, oft in Lunge, Leber und Knochen.

Nach den französischen Urologie-Empfehlungen sollte die Behandlung von lokalisiertem Peniskrebs so weit wie möglich konservativ sein [5]; Auch wenn die Lokalrezidivrate zwischen 15 % und 30 % der Patienten variiert, wird bei diesen Patienten keine Reduktion des Gesamtüberlebens beobachtet [7].

Ein Schwerpunkt sind die Untersuchungen zum Befall inguinaler Lymphknoten und entfernter Organe. Unter den 10 % der Patienten mit lokoregionärem Rezidiv [6] sollte die Lymphadenektomie der Chemotherapie vorgezogen werden, die für metastasierte Patienten oder inoperable Patienten mit regionalem Lymphknotenbefall empfohlen werden sollte [5].

Bei Peniskrebs wurden zahlreiche Behandlungen (Monotherapie oder Kombinationen) getestet, aber die Seltenheit dieser Tumoren ist aufgrund der kleinen Patientenstichproben ein großes Hindernis für die klinische Forschung. Die besten Ergebnisse scheinen mit platinbasierten Behandlungen erzielt zu werden (ORR bis zu 32,5 % mit einer Kombination aus Cisplatin, Methotrexat und Bleomycin) [8] [9], aber selbst wenn die Ansprechraten sehr vielversprechend sind, ist das Gesamtüberleben immer noch sehr kurz (medianes OS = 28 Wochen) und behandlungsbedingte Toxizitäten können sehr wichtig, sogar tödlich sein [9].

Der histologische Typ des Plattenepithelkarzinoms, das die große Mehrheit des Peniskrebses darstellt, führte Pagliaro et al. [10], um eine Kombination aus Paclitaxel, Ifosfamid und Cisplatin (TIP) als neoadjuvante Behandlung von lokal fortgeschrittenen Penistumoren zu untersuchen. Diese Kombination von Chemotherapeutika hatte ihre Wirksamkeit zuvor beim Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereichs bewiesen. Auch wenn diese Studie eine kleine Anzahl von Patienten (N=30) mit Peniskarzinom umfasste, zeigte sie sehr vielversprechende Ergebnisse zum primären Ziel (objektive Ansprechrate = 50 % mit 10 % vollständigem Ansprechen).

Trotz dieser Ergebnisse und aller früheren Forschungen wurde in Frankreich noch kein Chemotherapeutikum zur Genehmigung durch die Gesundheitsbehörde eingereicht. Daraus ergibt sich, dass es keine Marktzulassung für die Behandlung des metastasierten Peniskarzinoms gibt.

Basierend auf den Ergebnissen von Pagliaro et al. wird der TIP jedoch heute von den französischen Ärzten als empfohlener Behandlungsstandard für Patienten mit metastasiertem Peniskarzinom angesehen [5].

Aus biologischer Sicht wurden der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) und der K-ras-Status in den letzten Jahren beim Peniskarzinom umfassend erforscht.

EGFR scheint in solchen Tumoren unabhängig vom Krankheitsstadium hohe Expressionsniveaus zu zeigen. Unter 17 von Lavens et al. untersuchten Patienten betrug die Expression von EGFR in 14 Fällen 3+ (was den höchsten Expressionsgrad darstellt) und in 3 Fällen 2+ [11].

Anderssonet al. analysierten 28 Penistumoren und fanden bei 39 % (n=11) eine somatische Mutation. Mutationen wurden in den folgenden Genen nachgewiesen: PIK3CA (29 %), HRAS (7 %) und K-ras (3 %) [12].

Dorff et al. untersuchten die EGFR-Expression und den K-ras-Status bei 28 anderen Peniskarzinomen. Sie stellten eine Überexpression von EGFR in allen Proben fest, fanden aber keine K-ras-Mutation [13], während Valverde et al. fanden 22 % der K-ras-mutierten Karzinome (N = 28) [14].

Falls vorhanden, wurden K-ras-Mutationen auf Exon 2 (Codons 12 und 13), aber selten auf Exon 3 (Codon 61) identifiziert. Der Mutationsstatus kann leicht durch Amplifikation durch Polymerase-Kettenreaktion untersucht werden.

Die EGFR-Expression scheint mit dem Differenzierungsgrad zu korrelieren, während die K-ras-Mutation mit dem Krankheitsstadium zu korrelieren scheint [13] [14].

Cetuximab ist ein chimärer monoklonaler Mensch/Maus-Antikörper. Es hat eine spezifische und kompetitive Bindung an die extrazelluläre Domäne von EGFR, was zu einer Inaktivierung der Selbstphosphorylierung des Rezeptors und einer Hemmung aller folgenden intrazellulären Signalketten führt. Dies hat eine antiproliferative Wirkung auf Krebszellen, hemmt die Angiogenese, reduziert die Zellmobilität und stellt die Apoptose wieder her.

Cetuximab wurde umfassend bei Krebserkrankungen mit Überexpression von epidermalen Wachstumsfaktorrezeptoren (EGFR) untersucht, insbesondere bei Plattenepithelkarzinomen von Kopf und Hals [15], kolorektalem [16] und Lungenkrebs [17].

Studien der Phase I zeigten, dass eine Dosis im Bereich von 200 mg/m² bis 400 mg/m² zu einer guten EGF-Rezeptorsättigung führte [18]. Die Kombination von Cetuximab und Strahlentherapie zeigte eine Verbesserung des Gesamtüberlebens bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Kopf-Hals-Tumor (medianes Gesamtüberleben = 49 Monate gegenüber 29 Monaten in der Gruppe mit alleiniger Strahlentherapie) [19].

Cetuximab wurde auch mit platinbasierten Chemotherapien (Cisplatin oder Carboplatin) und 5-Fluorouracile bei Patienten mit Kopf-Hals-Krebs in Verbindung gebracht. Das mediane Gesamtüberleben war in der Gruppe der Patienten mit Cetuximab signifikant besser (10,1 Monate vs. 7,4 Monate; p=0,04). Bei 82 % der Patienten mit Cetuximab kam es jedoch zu Toxizitäten gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) Grad 3/4 gegenüber 76 % in der anderen Gruppe [20].

Nebenwirkungen, die unter Cetuximab häufig beobachtet werden, sind kutane Ereignisse, Hypomagnesiämie, Infektionen und Anorexie Grad 3/4.

Cetuximab wurde auch als Monotherapie bei Kopf-Hals-Patienten mit einer Ansprechrate von 13 % und einer Krankheitskontrollrate von 46 % untersucht. Kutane Ereignisse waren immer noch die Haupttoxizitäten [21].

Eine vorläufige Erfahrung wurde bei einem Patienten mit Peniskarzinom durchgeführt, der mit einer Kombination aus einem Taxan (Docetaxel) und Cetuximab behandelt wurde. Diese Behandlung führte zu bildgebenden und klinischen Anzeichen der Wirksamkeit (Verringerung der Aufnahme von 18F-2-Fluor-2-desoxy-D-glucose Fluorodeoxyglucose (18-FDG), Nekrose der metastatischen Masse, Verbesserung der Schmerzen und des Leistungsstatus). Das Verträglichkeitsprofil ist durch Neutropenie und leichte Hauttoxizität gekennzeichnet [22].

Ein weiterer wichtiger Punkt ist, dass die Wirksamkeit von Cetuximab eng mit dem Vorhandensein einer Mutation auf dem für K-ras kodierenden Gen zusammenhängt. Van Cutsemet al. zeigten, dass Patienten mit Wildtyp-K-ras-Darmkrebs viel besser auf Cetuximab ansprechen als Patienten mit Mutationen [23].

Die K-ras-Mutation führt unabhängig zu einer konstitutiven Aktivierung des Ras-Signalwegs und kann die EGFR-gesteuerte Signalkaskade umgehen und die klinische Wirksamkeit von EGFR beeinträchtigen.

Der K-ras-Status sollte immer vor Beginn der Behandlung mit Cetuximab bestimmt werden, und es wäre interessant, die EGFR-Expressionsraten zu kennen, um mit dem Ansprechen auf Cetuximab zu korrelieren.

Schließlich ist Immunogenität ein Klasseneffekt von monoklonalen chimären Antikörpern; Die Bildung von humanen anti-chimären Antikörpern (HACA) wurde bei etwa 3,7 % der mit Cetuximab behandelten Patienten beobachtet. Bei diesen Patienten wurde jedoch keine offensichtliche Wirkung auf die Sicherheit oder Antitumoraktivität von Cetuximab beobachtet [Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Cetuximab].

Angesichts der Tatsache, dass,

• die Kombination von Paclitaxel, Ifosfamid und Cisplatin ist wirksam für die Behandlung von metastasierendem Peniskarzinom und gilt als der neue "Standard" der Behandlung in Frankreich,
• Plattenepithelkarzinom des Penis exprimiert den EGF-Rezeptor,
• Cetuximab hat Anti-Tumor-Eigenschaften bei EGF-vermittelten Krebsarten,
• Die Ansprechraten auf Cetuximab sind viel besser bei Patienten mit Wildtyp-K-ras,

Wir postulieren:

- Die Kombination von Paclitaxel, Ifosfamid, Cisplatin mit Cetuximab ermöglicht eine bessere objektive Ansprechrate (ORR) als die gleiche Kombination ohne Cetuximab.

Da die von Pagliaro erzielten vielversprechenden Ergebnisse nicht aus einer Phase-III-Vergleichsbehandlung mit einer Referenzbehandlung resultieren, kann es nicht als validierter neuer Behandlungsstandard betrachtet werden.

Die vorgeschlagene Phase-2-Studie wird den optimalen Weg zur Behandlung von Patienten mit metastasierendem Peniskarzinom zwischen zwei experimentellen Schemata untersuchen, wobei ein randomisiertes Design nach Simon's Selection "Pick the Winner" verwendet wird.