Effekt och säkerhet av Cetuximab vid metastaserande penilkarcinom (PENILANE) (PENILANE)

Penilkarcinom är en sällsynt cancertyp, särskilt i våra industriländer. Incidensen är inte väl etablerad men uppskattas till cirka 26 000 årliga nya fall runt om i världen [1]. Vi har inga exakta uppskattningar för Frankrike men när det gäller data från litteraturen varierar incidensen i utvecklade länder från 0,7 till 1,0/100 000 män [2]. Medelåldern vid diagnos är cirka 60 år [3].

Olika orsaker har identifierats som historia av humant papillomvirus (i huvudsak HPV16), fymos, frånvaro av omskärelse, tobaksanvändning och historia av kondylom [1]. Dessutom är många molekylärgenetiska förändringar också ansvariga för förekomst och utveckling av peniscancer [4].

Histologiskt är de flesta av dessa tumörer epidermoidcancer. Tumören sprider sig till inguinala lymfkörtlar och sedan till bäckenlymfkörtlarna. Då är retroperitoneala lymfkörtlar involverade före metastaserande spridning, ofta i lungor, lever och skelett.

Enligt de franska urologiska rekommendationerna bör behandling av lokaliserad peniscancer vara konservativ så långt det är möjligt [5]; Även om frekvensen av lokala återfall varierar från 15 % till 30 % av patienterna, observeras ingen minskning av den totala överlevnaden hos dessa patienter [7].

Utredningarna kring involvering av inguinala lymfkörtlar och avlägsna organ är en nyckelpunkt. Bland de 10% av patienterna med loco regional recidiv [6], bör lymfadenektomi föredras framför kemoterapi som bör rekommenderas för metastaserande patienter eller icke-opererbara patienter med regional lymfkörtelinblandning [5].

Antal behandlingar (monoterapi eller associationer) har testats vid peniscancer men sällsyntheten av dessa tumörer är ett stort hinder för klinisk forskning, på grund av små prover av patienter. De bästa resultaten verkar erhållas med platinabaserade behandlingar (ORR upp till 32,5 % med en kombination av cisplatin, metotrexat och bleomycin) [8] [9], men även om svarsfrekvensen är mycket lovande är den totala överlevnaden fortfarande mycket kort (median OS = 28 veckor) och behandlingsrelaterade toxiciteter kan vara mycket viktiga, till och med dödliga [9].

Den histologiska typen av skivepitelcancer, som är den stora majoriteten av peniscancer, ledde Pagliaro et al. [10] för att utforska en kombination av Paklitaxel, Ifosfamid och Cisplatin (TIP) som neoadjuvant behandling av lokalt avancerade penistumörer. Denna sammanslutning av kemoterapimedel hade tidigare bevisat sin effektivitet vid skivepitelcancer i huvud och nacke. Även om denna studie inkluderade ett litet antal patienter (N=30) med penilkarcinom, visade den mycket lovande resultat på det primära målet (objektiv svarsfrekvens = 50 % med 10 % av fullständiga svar).

Trots dessa resultat och alla tidigare undersökningar har inget kemoterapimedel lämnats in till hälsomyndighetens godkännande i Frankrike. Det resulterar i att det inte finns något marknadsgodkännande för behandling av metastaserande penilkarcinom.

Men baserat på resultaten av Pagliaro et al., anses TIP nu av de franska läkarna som den rekommenderade standarden för vård för patienter med metastaserande penilkarcinom [5].

Ur en biologisk synvinkel har epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) och K-ras-status undersökts i stor omfattning under de senaste åren vid penilkarcinom.

EGFR verkar uppvisa höga uttrycksnivåer i sådana tumörer, oavsett sjukdomsstadiet. Bland 17 patienter som studerats av Lavens et al., var uttrycket av EGFR 3+ (vilket är den högsta graden av uttryck) i 14 fall och 2+ i 3 fall [11].

Andersson et al. analyserade 28 penistumörer och fann en somatisk mutation hos 39 % (n=11). Mutationer har upptäckts i följande gener: PIK3CA (29%), HRAS (7%) och K-ras (3%) [12].

Dorff et al. studerade EGFR-uttryck och K-ras-status i 28 andra penilkarcinom. De noterade ett överuttryck av EGFR i alla prover men hittade ingen K-ras-mutation [13] medan Valverde et al. fann 22 % av K-ras dämpade karcinom (N=28) [14].

När de är närvarande har K-ras-mutationer identifierats på exon 2 (kodon 12 och 13) men sällan på exon 3 (kodon 61). Mutationsstatus kan lätt utforskas genom polymeraskedjereaktionsförstärkning.

EGFR-uttryck verkar vara korrelerat med differentieringsgrad medan K-ras-mutation verkar vara korrelerad till sjukdomsstadiet [13] [14].

Cetuximab är en chimär monoklonal antikropp från människa/mus. Den har en specifik och kompetitiv bindning till den extracellulära domänen av EGFR, vilket leder till inaktivering av självfosforylering av receptorn och inhibering av alla följande intracellulära signalkedjor. Detta har en antiproliferativ effekt på cancerceller, hämmar angiogenes, minskar cellernas rörlighet och återställer apoptos.

Cetuximab har studerats i stor omfattning vid cancer med överuttryck av epidermala tillväxtfaktorreceptorer (EGFR), särskilt vid skivepitelcancer i huvud och hals [15], kolorektal [16] och lungcancer [17].

Fas I-studier visade att en dos i intervallet 200mg/m² till 400mg/m² ledde till en god EGF-receptormättnad [18]. Association of Cetuximab och strålbehandling visade en förbättring av den totala överlevnaden hos patienter med lokalt avancerad huvud- och halscancer (median total överlevnad = 49 månader jämfört med 29 månader i den ensamma strålbehandlingsgruppen) [19].

Cetuximab har också associerats med platinabaserade kemoterapier (Cisplatin eller Carboplatin) och 5-Fluorouracile hos patienter med huvud- och halscancer. Medianöverlevnaden var signifikant bättre för gruppen av patienter med Cetuximab (10,1 månader mot 7,4 månader; p=0,04). Emellertid upplevde 82 % av patienterna med Cetuximab Commom Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grad 3/4 toxicitet jämfört med 76 % i den andra gruppen [20].

Biverkningar som vanligtvis noteras med Cetuximab är kutana händelser, hypomagnesemi, infektion och grad 3/4 anorexi.

Cetuximab har också studerats som monoterapi hos patienter med huvud och hals med svarsfrekvens på 13 % och sjukdomskontroll på 46 %. Kutana händelser var fortfarande de viktigaste toxiciteterna [21].

En preliminär erfarenhet har utförts på en patient med penilkarcinom, behandlad med en förening av en taxan (Docetaxel) och Cetuximab. Denna behandling ledde till avbildning och kliniska tecken på effekt (minskning av 18F-2-fluoro-2-deoxi-D-glukos fluorodeoxiglukos (18-FDG) upptag, nekros av metastatisk massa, förbättring av smärta och prestationsstatus). Toleransprofilen har karakteriserats av neutropeni och mild hudtoxicitet [22].

En annan nyckelpunkt är att effekten av Cetuximab är nära relaterad till närvaron av mutationer på genen som kodar för K-ras. Van Cutsem et al. visade att patienter med vildtyp K-ras kolorektal cancer svarar mycket bättre på Cetuximab än patienter med mutation [23].

K-ras-mutation leder till en konstitutiv aktivering av Ras-vägen oberoende och kan kringgå den EGFR-drivna signalkaskaden och försämra den kliniska effekten av EGFR.

K-ras-status bör alltid bestämmas före Cetuximab-initiering och det skulle vara intressant att veta EGFR-uttryckshastigheter för att kunna korrelera med svar på Cetuximab.

Slutligen är immunogenicitet en klasseffekt av monoklonala chimära antikroppar; förekomsten av bildning av humana anti-chimära antikroppar (HACA) har observerats omkring 3,7 % av patienterna som behandlats med cetuximab. Emellertid har ingen uppenbar effekt på säkerheten eller antitumöraktiviteten av cetuximab observerats hos dessa patienter [sammanfattning av Cetuximabs produktegenskaper].

Med tanke på det faktum att,

• föreningen av paklitaxel, ifosfamid och cisplatin är effektiv för behandling av metastaserande penilkarcinom och anses vara den nya "standarden" för vården i Frankrike,
• skivepitelcancer i penis uttrycker EGF-receptor,
• cetuximab har antitumöregenskaper i EGF-medierade cancerformer,
• svarsfrekvensen på cetuximab är mycket bättre hos patienter med vildtyp K-ras,

Vi postulerar att:

- kombinationen av Paklitaxel, Ifosfamid, Cisplatin och Cetuximab, kommer att möjliggöra en bättre objektiv respons (ORR) än samma kombination som används utan Cetuximab.

Eftersom lovande resultat som erhållits av Pagliaro inte är ett resultat av en jämförande fas III med en referensbehandling, kan det inte betraktas som en validerad ny standard för vård.

Den föreslagna fas 2-studien kommer att undersöka det optimala sättet att behandla patienter med metastaserande penilkarcinom mellan två experimentella scheman med hjälp av en randomiserad design av Simons urval "pick the winner".