Effekt og sikkerhet av Cetuximab ved metastatisk peniskarsinom (PENILANE) (PENILANE)

Peniskarsinom er en sjelden krefttype, spesielt i våre industrialiserte land. Forekomsten er ikke godt etablert, men anslås rundt 26000 årlige nye tilfeller over hele verden [1]. Vi har ikke nøyaktige estimat for Frankrike, men når det gjelder data fra litteraturen, varierer insidensratene i utviklede land fra 0,7 til 1,0/100 000 menn [2]. Gjennomsnittsalderen ved diagnose er omtrent 60 år [3].

Ulike årsaker er identifisert som historie med humant papillomavirus (hovedsakelig HPV16), fymose, fravær av omskjæring, tobakksbruk og historie med kondylom [1]. I tillegg er mange molekylærgenetiske endringer også ansvarlige for forekomst og utvikling av peniskreft [4].

Histologisk er de fleste av disse svulstene epidermoide kreftformer. Tumor sprer seg til lyskelymfnoder, deretter til bekkenlymfnoder. Deretter er retroperitoneale lymfeknuter involvert før metastatisk disseminering, ofte i lunger, lever og bein.

I følge de franske urologianbefalingene bør behandling av lokalisert peniskreft være konservativ, så langt det er mulig [5]; Selv om hyppigheten av lokale residiv varierer fra 15 % til 30 % av pasientene, observeres ingen reduksjon av total overlevelse hos disse pasientene [7].

Undersøkelsene vedrørende involvering av lyskelymfeknuter og fjerne organer er et nøkkelpunkt. Blant de 10 % av pasientene med lokoregionalt residiv [6], bør lymfadenektomi foretrekkes fremfor kjemoterapi som bør anbefales for metastatiske pasienter eller pasienter som ikke kan resekteres med regional lymfeknutenpåvirkning [5].

Antall behandlinger (monoterapi eller assosiasjoner) har blitt testet i peniskreft, men sjeldenheten av disse svulstene er en stor hindring for klinisk forskning, på grunn av små utvalg av pasienter. De beste resultatene ser ut til å oppnås med platinabaserte behandlinger (ORR opptil 32,5 % med en kombinasjon av cisplatin, metotreksat og bleomycin) [8] [9], men selv om responsratene er svært lovende, er den totale overlevelsen fortsatt svært kort (median OS = 28 uker) og behandlingsrelaterte toksisiteter kan være svært viktige, til og med dødelige [9].

Den histologiske typen plateepitelkarsinom, som er det store flertallet av peniskreft, førte til at Pagliaro et al. [10] for å utforske en kombinasjon av Paclitaxel, Ifosfamid og Cisplatin (TIP) som neoadjuvant behandling av lokalt avanserte penisvulster. Denne assosiasjonen av kjemoterapimidler hadde tidligere bevist sin effektivitet ved plateepitelkarsinom i hode og nakke. Selv om denne studien inkluderte et lite antall pasienter (N=30) med peniskarsinom, viste den svært lovende resultater på primærmålet (objektiv responsrate = 50 % med 10 % av fullstendige svar).

Til tross for disse resultatene og alle tidligere undersøkelser, har ingen kjemoterapimidler blitt sendt til helsemyndighetens godkjenning i Frankrike. Det resulterer i at det ikke er markedsgodkjenning for behandling av metastatisk peniskarsinom.

Basert på resultatene til Pagliaro et al., anses TIP nå av franske leger som den anbefalte standarden for behandling for pasienter med metastatisk peniskarsinom [5].

Fra et biologisk synspunkt har epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) og K-ras-status blitt mye utforsket de siste årene i peniskarsinom.

EGFR ser ut til å presentere høye ekspresjonsnivåer i slike svulster, uansett sykdomsstadium. Blant 17 pasienter studert av Lavens et al., var ekspresjon av EGFR 3+ (som er den høyeste grad av uttrykk) i 14 tilfeller og 2+ i 3 tilfeller [11].

Andersson et al. analyserte 28 penistumorer og fant en somatisk mutasjon hos 39 % (n=11). Mutasjoner er påvist i følgende gener: PIK3CA (29%), HRAS (7%) og K-ras (3%) [12].

Dorff et al. studerte EGFR-ekspresjon og K-ras-status i 28 andre peniskarsinomer. De bemerket et overuttrykk av EGFR i alle prøvene, men fant ingen K-ras-mutasjon [13] mens Valverde et al. fant 22 % av K-ras-dempede karsinomer (N=28) [14].

Når de er tilstede, har K-ras-mutasjoner blitt identifisert på ekson 2 (kodon 12 og 13), men sjelden på ekson 3 (kodon 61). Mutasjonsstatus kan enkelt utforskes ved Polymerase Chain Reaction-amplifikasjon.

EGFR-uttrykk ser ut til å være korrelert med differensieringsgrad, mens K-ras-mutasjon ser ut til å være korrelert til sykdomsstadiet [13] [14].

Cetuximab er et kimært monoklonalt antistoff fra mennesker/mus. Den har en spesifikk og konkurrerende binding til det ekstracellulære domenet til EGFR, noe som fører til inaktivering av selvfosforylering av reseptoren og hemming av alle følgende intracellulære signalkjeder. Dette har en antiproliferativ effekt på kreftceller, hemmer angiogenese, reduserer cellemobilitet og gjenoppretter apoptose.

Cetuximab har blitt mye studert i kreftformer med overekspresjon av epidermale vekstfaktorreseptorer (EGFR), spesielt ved plateepitelkreft i hode og nakke [15], kolorektal [16] og lungekreft [17].

Fase I-studier viste at en dose i området 200mg/m² til 400mg/m² førte til en god EGF-reseptormetning [18]. Association of Cetuximab og strålebehandling viste en forbedring av total overlevelse hos pasienter med lokalt avansert hode- og nakkekreft (median total overlevelse = 49 måneder versus 29 måneder i gruppen alene med strålebehandling) [19].

Cetuximab har også blitt assosiert med platinabaserte kjemoterapier (Cisplatin eller Carboplatin) og 5-Fluorouracile hos pasienter med hode- og nakkekreft. Median total overlevelse var signifikant bedre for pasientgruppen med Cetuximab (10,1 måneder mot 7,4 måneder; p=0,04). Imidlertid opplevde 82 % av pasientene med Cetuximab Commom Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grad 3/4 toksisitet mot 76 % i den andre gruppen [20].

Bivirkninger som vanligvis er observert med Cetuximab er kutane hendelser, hypomagnesemi, infeksjon og grad 3/4 anoreksi.

Cetuximab har også blitt studert som monoterapi hos hode- og nakkepasienter med responsrate på 13 % og sykdomskontrollrate på 46 %. Kutane hendelser var fortsatt de viktigste toksisitetene [21].

En foreløpig erfaring er utført hos en pasient med peniskarsinom, behandlet med en assosiasjon av en taxan (Docetaxel) og Cetuximab. Denne behandlingen førte til bildediagnostikk og kliniske tegn på effekt (reduksjon av 18F-2-fluor-2-deoksy-D-glukose fluorodeoksyglukose (18-FDG) opptak, nekrose av metastatisk masse, forbedring av smerte og ytelsesstatus). Toleranseprofilen har vært preget av nøytropeni og mild hudtoksisitet [22].

Et annet nøkkelpunkt er at effekten av Cetuximab er nært knyttet til tilstedeværelsen av mutasjoner på genet som koder for K-ras. Van Cutsem et al. viste at pasienter med villtype K-ras kolorektal kreft responderer mye bedre på Cetuximab enn pasienter med mutasjon [23].

K-ras-mutasjon fører til en konstitutiv aktivering av Ras-banen uavhengig og kan omgå den EGFR-drevne signalkaskaden og svekke den kliniske effekten av EGFR.

K-ras-status bør alltid bestemmes før Cetuximab-initiering, og det ville være interessant å vite EGFR-ekspresjonshastigheter for å korrelere med responser på Cetuximab.

Endelig er immunogenisitet en klasseeffekt av monoklonale kimære antistoffer; Forekomsten av dannelse av humane anti-kimeriske antistoffer (HACA) er observert rundt 3,7 % av pasientene behandlet med cetuximab. Det er imidlertid ikke observert noen tilsynelatende effekt på sikkerheten eller antitumoraktiviteten til cetuximab hos disse pasientene [sammendrag av Cetuximabs produktegenskaper].

Gitt det faktum at,

• foreningen av Paclitaxel, Ifosfamid og Cisplatin er effektiv for behandling av metastatisk peniskarsinom og anses som den nye "standarden" for omsorg i Frankrike,
• plateepitelkarsinom i penis uttrykker EGF-reseptor,
• cetuximab har antitumoregenskaper i EGF-medierte kreftformer,
• responsraten på cetuximab er mye bedre hos pasienter med villtype K-ras,

Vi postulerer at:

- kombinasjonen av paklitaksel, ifosfamid, cisplatin med cetuximab, vil gjøre det mulig å gi en bedre objektiv responsrate (ORR) enn den samme kombinasjonen brukt uten cetuximab.

Siden lovende resultater oppnådd av Pagliaro ikke er et resultat av en sammenlignende fase III med en referansebehandling, kan den ikke betraktes som en validert ny standard for omsorg.

Den foreslåtte fase 2-studien vil utforske den optimale måten å behandle pasienter med metastatisk peniskarsinom mellom to eksperimentelle skjemaer ved å bruke et randomisert design av Simons utvalg "velg vinneren".