脳転移患者の治療における全脳放射線療法の有無にかかわらずトラメチニブ

包含基準:

• コンピュータ断層撮影法（CT）または磁気共鳴画像法（MRI）により測定可能または評価可能な脳転移を伴う組織学的に確認されたがん。 MRI が推奨されますが、MRI を受けられない患者には CT スキャンも受け入れられます。
• 東部協力腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンス ステータス 0 ～ 1
• 以前の治療関連の毒性はすべて、登録時に有害事象共通用語基準 (CTCAE) (バージョン 5.0) =< グレード 1 (脱毛症を除く) でなければなりません。
• 絶対好中球数 >= 1.5 x 10^9/L
• ヘモグロビン >= 9 g/dL
• 血小板 >= 100 x10^9/L
• プロトロンビン時間 (PT)/国際正規化比 (INR) および部分トロンボプラスチン時間 (PTT) =< 1.5 x 正常上限 (ULN) (抗凝固治療にワルファリンを使用しない場合)
• アルブミン >= 2.5 g/dL
• 総ビリルビン =< 1.5 x ULN
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) およびアラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT) =< 2.5 x ULN
• クレアチニン =< 1.5 ULN、または計算クレアチニン クリアランス >= 50 mL/分、または 24 時間尿クレアチニン クリアランス >= 50 mL/分。コッククロフト・ゴールトの公式によって計算される
• 心エコー図（ECHO）またはマルチゲート収集スキャン（MUGA）による左心室駆出率（LVEF）>= 50%。ベースラインで使用したのと同じ方法を研究全体で使用する必要があります。ECHO が推奨される方法です。
• 研究者の意見では余命は少なくとも3か月
• 経口投与された薬剤を飲み込んで保持することができ、吸収不良症候群や胃や腸の大規模切除など、吸収を変える可能性のある臨床的に重大な胃腸異常がないこと
• 研究への参加および関連手順の実施前に取得した書面によるインフォームドコンセントを提供する能力
• 妊娠の可能性のある女性（WOCBP）は、治験治療開始前14日以内に妊娠検査が陰性でなければならず、治験治療を受けている間は避妊/禁欲についてカウンセリングを受ける必要があります。尿または血清のヒト絨毛性ゴナドトロピン (HCG) は許容可能な妊娠評価です。妊娠の可能性のある女性と男性は、研究参加前および研究参加期間中、適切な避妊法（ホルモン剤またはバリア法による避妊、禁欲）を行うことに同意しなければならない。妊娠の可能性のある女性は、無作為化前 14 日以内に血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません。女性またはそのパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに主治医に通知する必要があります。このプロトコルで治療または登録された男性は、研究前、研究参加期間中、およびトラメチニブ投与完了後 4 か月間、適切な避妊を行うことにも同意する必要があります。

除外基準:

• 脳全体への事前の放射線治療（事前の定位放射線手術または焦点領域への分割定位放射線治療は許可されます）
• 軟髄膜転移の証拠
• 急性の神経学的悪化を防ぐための緊急の治療が必要
• 小細胞肺がん、胚細胞腫瘍、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫などの放射線感受性原発腫瘍
• 別の悪性腫瘍の既往があり、脳転移の原因の特定が不確実である
• 間質性肺疾患または肺炎の病歴
• -登録前14日以内の大手術、広範な放射線療法、遅発性毒性を伴う化学療法、生物学的療法、または免疫療法、および/または登録前14日以内の遅発性毒性の可能性のある毎日または毎週の化学療法
• -登録前および研究中の以前の抗がん療法の前回の用量から5半減期以内の他の抗がん療法の使用
• 症候性または未治療の脊髄圧迫
• トラメチニブ、賦形剤、またはジメチルスルホキシド（DMSO）に化学的に関連する薬物に対する既知の即時型または遅発型過敏症反応または特異体質がある

• 禁止されている薬物を現在使用している。以下の薬物療法または非薬物療法は禁止されています。

  • 研究治療中の他の抗がん療法。 (注: 食欲増進剤として使用されるメゲストロール [Megace] は許可されています)
  • ビスホスホネートとの同時治療は許可されています。ただし、登録前に治療を開始する必要があります。骨疾患のない患者に対するビスホスホネートの予防的使用は、骨粗鬆症の治療を除き許可されていない
  • 研究中は、すべてのハーブサプリメントの同時使用が禁止されています（セントジョーンズワート、カバ、エフェドラ[馬黄]、イチョウ、デヒドロエピアンドロステロン[DHEA]、ヨヒンベ、ノコギリヤシ、または高麗人参が含まれますが、これらに限定されません）。

• CYP3A4 を強力に阻害または誘導する薬剤は、慎重に投与する必要があります。以下にエージェントの例をいくつか示します。

  • トラメチニブへの曝露を増加させる可能性のある薬剤（CYP3A4阻害剤）：

    • 抗ウイルス薬: アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル
    • 抗生物質: クラリスロマイシン、エリスロマイシン、テリスロマイシン、トロレアンドマイシン
    • 抗真菌薬: フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ボリコナゾール
    • 抗うつ薬: ネファゾドン
    • カルシウムチャネル遮断薬：ミベフラジル、ジルチアゼム、ベラパミル
    • その他: アプレピタント

  • トラメチニブへの曝露を減少させる可能性のある薬剤（CYP3A4誘導剤）

    • 抗ウイルス薬：エファビレンツ、ネビラピン
    • 抗生物質: リファンピシン
    • 抗けいれん薬: カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン

  • CYP2C8の基質である治療範囲が狭い薬剤と同時にトラメチニブを投与する場合は注意が必要です。以下にエージェントの例をいくつか示します

    • 薬物代謝はトラメチニブの影響を受ける可能性があり、その結果これらの基質への曝露が増加します

      • 3-ヒドロキシ-3-メチル-グルタリル-CoA (HMG CoA) レダクターゼ阻害剤: セリバスタチン
      • チアゾリジンジオン: ロシグリタゾン、ピオグリタゾン
      • その他: クロロキン、ゾピクロン、レパグリニド
  • 登録/インフォームドコンセント手順の一環として、患者は他の薬剤との相互作用のリスク、および新しい薬の処方が必要な場合、または患者が新しい市販薬や市販薬の使用を検討している場合にどうすべきかについてカウンセリングを受けます。ハーブ製品

• 網膜静脈閉塞症（RVO）または網膜色素上皮剥離（RPED）の病歴または現在の証拠/リスク：

  • RVOまたはRPEDの病歴、またはRVOまたはRPEDの素因（例、制御されていない緑内障または高眼圧症、高血圧などの制御されていない全身性疾患、真性糖尿病、または過粘稠度または凝固亢進症候群の病歴）
  • 眼科検査によって評価される、新たな視神経乳頭カッピングの証拠、新たな視野欠損の証拠、眼圧 > 21 mm Hg など、RVO または RPED の危険因子と考えられる目に見える網膜の病理

• 以下のいずれかを含む心血管リスクの病歴または証拠:

  • LVEF < 正常下限 (LLN)
  • Bazett の式を使用して心拍数を補正した QT 間隔 QTcB >= 480 ミリ秒
  • 現在の臨床的に重大な制御されていない不整脈の病歴または証拠（例外：登録前30日を超えて制御されている心房細動を有する患者が対象となる）
  • -登録前6か月以内の急性冠症候群（心筋梗塞および不安定狭心症を含む）、冠動脈形成術、またはステント留置術の病歴
  • ニューヨーク心臓協会（NYHA）の機能分類システムによって定義される、現在のクラスIIうっ血性心不全の病歴または証拠
  • 治療抵抗性高血圧は、降圧療法によって制御できない収縮期血圧 > 140 mmHg および/または拡張期血圧 > 90 mmHg として定義されます。
  • 心臓内除細動器を装着している患者
  • 既知の心臓転移
• 既知のB型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）感染（ただし、慢性または治癒したHBVおよびHCV感染は許可されます）。抗レトロウイルス薬を服用しているヒト免疫不全ウイルス（HIV）患者は対象外
• 進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患
• 妊娠または授乳中（妊娠の可能性のある女性には、妊娠を避け、効果的な避妊方法を使用するようアドバイスする必要があります。妊娠の可能性のある女性パートナーを持つ男性は、事前に精管切除術を受けているか、効果的な避妊法を使用することに同意している必要があります。女性患者または女性の場合）患者がトラメチニブを受けている間に患者のパートナーが妊娠した場合、胎児に対する潜在的危険性について患者とパートナー（該当する場合）に説明する必要がある；放射線療法も妊娠中は禁忌である
• 全脳放射線療法を安全に実施するために確実に固定することができない