Trametinib met of zonder hersenbestralingstherapie bij de behandeling van patiënten met hersenmetastasen

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigde kanker met meetbare of evalueerbare hersenmetastasen door computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI); MRI heeft de voorkeur, maar een CT-scan is acceptabel voor patiënten die geen MRI kunnen krijgen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 -1
• Alle eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten moeten Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (versie 5.0) =< graad 1 (behalve alopecia) zijn op het moment van inschrijving
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobine >= 9 g/dL
• Bloedplaatjes >= 100 x10^9/L
• Protrombinetijd (PT)/internationale genormaliseerde ratio (INR) en partiële tromboplastinetijd (PTT) =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), tenzij warfarine wordt gebruikt voor therapeutische antistolling
• Albumine >= 2,5 g/dL
• Totaal bilirubine =< 1,5 x ULN
• Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) =< 2,5 x ULN
• Creatinine =< 1,5 ULN of berekende creatinineklaring >= 50 ml/min of 24-uurs urine creatinineklaring >= 50 ml/min; berekend met de formule van Cockcroft-Gault
• Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) >= 50% door echocardiogram (ECHO) of multigated acquisitiescan (MUGA); gedurende het hele onderzoek moet dezelfde methode worden gebruikt als bij baseline; ECHO heeft de voorkeur
• Levensverwachting van minimaal 3 maanden volgens onderzoeker
• Kan oraal toegediende medicatie doorslikken en vasthouden en heeft geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die de absorptie kunnen veranderen, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen
• Mogelijkheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven die is verkregen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en eventuele gerelateerde procedures die worden uitgevoerd
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een negatieve zwangerschapstest ondergaan en advies krijgen over anticonceptie/abstinentie tijdens de studiebehandeling; urine of serum humaan choriongonadotrofine (HCG) is een aanvaardbare zwangerschapsbeoordeling; vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek; vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt zwanger te zijn terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen; mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening van trametinib

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande bestralingstherapie voor de hele hersenen (voorafgaande stereotactische radiochirurgie of gefractioneerde stereotactische bestralingstherapie voor focale gebieden is toegestaan)
• Bewijs van leptomeningeale metastasen
• Dringende behandeling nodig om acute neurologische achteruitgang te voorkomen
• Radiosensitieve primaire tumor zoals kleincellige longkanker, kiemceltumoren, lymfoom, leukemie of multipel myeloom
• Geschiedenis van een andere maligniteit die het bepalen van de bron van de hersenmetastasen onzeker maakt
• Geschiedenis van interstitiële longziekte of pneumonitis
• Elke grote operatie, uitgebreide radiotherapie, chemotherapie met vertraagde toxiciteit, biologische therapie of immunotherapie binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving en/of dagelijkse of wekelijkse chemotherapie met mogelijk vertraagde toxiciteit binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving
• Gebruik van andere antikankertherapieën binnen vijf halfwaardetijden vanaf de vorige dosis van de eerdere antikankertherapie voorafgaand aan inschrijving en tijdens het onderzoek
• Symptomatische of onbehandelde compressie van het ruggenmerg
• Een bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid hebben voor geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan trametinib, of hulpstoffen of aan dimethylsulfoxide (DMSO)

• Actueel gebruik van een verboden medicijn; de volgende medicijnen of niet-medicamenteuze therapieën zijn verboden:

  • Andere antikankertherapie tijdens studiebehandeling; (let op: megestrol [Megace] indien gebruikt als eetlustopwekker is toegestaan)
  • Gelijktijdige behandeling met bisfosfonaten is toegestaan; de behandeling moet echter vóór inschrijving worden gestart; profylactisch gebruik van bisfosfonaten bij patiënten zonder botziekte is niet toegestaan, behalve voor de behandeling van osteoporose
  • Gelijktijdig gebruik van alle kruidensupplementen is verboden tijdens het onderzoek (inclusief, maar niet beperkt tot, sint-janskruid, kava, ephedra [ma huang], gingko biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, saw palmetto of ginseng)

• Geneesmiddelen die CYP3A4 krachtig remmen of induceren, moeten met voorzichtigheid worden toegediend; hieronder zijn een paar voorbeelden van de agenten:

  • Geneesmiddelen die de blootstelling aan trametinib kunnen verhogen (CYP3A4-remmers):

    • Antivirale middelen: amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir
    • Antibiotica: claritromycine, erytromycine, telitromycine, troleandomycine
    • Antischimmelmiddelen: fluconazol, itraconazol, ketoconazol, voriconazol
    • Antidepressiva: nefazodon
    • Calciumantagonisten: mibefradil, diltiazem, verapamil
    • Diversen: aprepitant

  • Geneesmiddelen die de blootstelling aan trametinib kunnen verminderen (CYP3A4-inductoren)

    • Antivirale middelen: efavirenz, nevirapine
    • Antibioticum: rifampicine
    • Anticonvulsiva: carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne

  • Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige dosering van trametinib met geneesmiddelen met een smal therapeutisch venster die substraten zijn van CYP2C8; hieronder zijn een paar voorbeelden van de agenten

    • Geneesmiddelmetabolisme wordt mogelijk beïnvloed door trametinib, wat resulteert in een verhoogde blootstelling van deze substraten

      • 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA (HMG CoA)-reductaseremmers: cerivastatine
      • Thiazolidinedionen: rosiglitazon, pioglitazon
      • Diversen: chloroquine, zopiclon, repaglinide
  • Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruiden product

• Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs/risico op retinale veneuze occlusie (RVO) of retinale pigmentepitheelloslating (RPED):

  • Voorgeschiedenis van RVO of RPED, of predisponerende factoren voor RVO of RPED (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, ongecontroleerde systemische ziekte zoals hypertensie, diabetes mellitus, of voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen)
  • Zichtbare netvliespathologie zoals beoordeeld door oogheelkundig onderzoek dat wordt beschouwd als een risicofactor voor RVO of RPED, zoals bewijs van nieuwe cupping van de optische schijf, bewijs van nieuwe gezichtsvelddefecten en intraoculaire druk> 21 mm Hg

• Geschiedenis of bewijs van cardiovasculair risico, waaronder een van de volgende:

  • LVEF < ondergrens van normaal (LLN)
  • Een QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de formule van Bazett QTcB >= 480 msec
  • Geschiedenis of bewijs van huidige klinisch significante ongecontroleerde aritmieën (uitzondering: patiënten met gecontroleerd atriumfibrilleren gedurende > 30 dagen voorafgaand aan registratie komen in aanmerking)
  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct en instabiele angina pectoris), coronaire angioplastiek of stenting binnen 6 maanden voorafgaand aan registratie
  • Geschiedenis of bewijs van huidige >= klasse II congestief hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association (NYHA)
  • Behandeling-refractaire hypertensie gedefinieerd als een bloeddruk van systolisch > 140 mmHg en/of diastolisch > 90 mmHg die niet onder controle kan worden gebracht met antihypertensieve therapie
  • Patiënten met intracardiale defibrillatoren
  • Bekende hartmetastasen
• Bekende infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV) (met uitzondering van chronische of verdwenen HBV- en HCV-infectie, die zijn toegestaan); patiënten met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) komen niet in aanmerking als ze antiretrovirale medicijnen gebruiken
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangerschap of borstvoeding (vrouwen die zwanger kunnen worden moeten worden geadviseerd om zwangerschap te vermijden en effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken; mannen met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten ofwel een eerdere vasectomie hebben ondergaan of ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken; als een vrouwelijke patiënt of een vrouwelijke partner van een patiënt zwanger wordt terwijl de patiënt trametinib krijgt, moet het potentiële gevaar voor de foetus worden uitgelegd aan de patiënt en partner (indien van toepassing); bestralingstherapie is ook gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap
• Kan niet op betrouwbare wijze worden geïmmobiliseerd voor veilige toediening van volledige hersenbestralingstherapie