Trametinibe com ou sem radioterapia cerebral total no tratamento de pacientes com metástases cerebrais

Critério de inclusão:

• Câncer confirmado histologicamente com metástases cerebrais mensuráveis ​​ou avaliáveis ​​por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI); A ressonância magnética é preferida, mas uma tomografia computadorizada é aceitável para pacientes que não podem fazer uma ressonância magnética
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 -1
• Todas as toxicidades relacionadas ao tratamento anterior devem ser critérios de terminologia comum para eventos adversos (CTCAE) (versão 5.0) =< grau 1 (exceto alopecia) no momento da inscrição
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Plaquetas >= 100 x10^9/L
• Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 x limite superior do normal (LSN), a menos que esteja usando varfarina para anticoagulação terapêutica
• Albumina >= 2,5 g/dL
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) = < 2,5 x LSN
• Creatinina =< 1,5 LSN ou depuração de creatinina calculada >= 50 mL/min ou depuração de creatinina em urina de 24 horas >= 50 mL/min; calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) >= 50% por ecocardiograma (ECO) ou aquisição multigatada (MUGA); o mesmo método usado na linha de base deve ser usado durante todo o estudo, o ECHO é o método preferido
• Expectativa de vida de pelo menos 3 meses na opinião do investigador
• Capaz de engolir e reter a medicação administrada por via oral e não apresentar nenhuma anormalidade gastrointestinal clinicamente significativa que possa alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos
• Capacidade de fornecer consentimento informado por escrito obtido antes da participação no estudo e quaisquer procedimentos relacionados sendo realizados
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez negativo dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo e aconselhadas sobre contracepção/abstinência enquanto recebem o tratamento do estudo; gonadotrofina coriônica humana (HCG) na urina ou no soro é uma avaliação de gravidez aceitável; mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo; as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 14 dias antes da randomização; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração de trametinibe

Critério de exclusão:

• Radioterapia anterior para todo o cérebro (radioterapia estereotáxica prévia ou radioterapia estereotáxica fracionada para áreas focais é permitida)
• Evidência de metástases leptomeníngeas
• Necessidade urgente de tratamento para prevenir a deterioração neurológica aguda
• Tumor primário radiossensível, como câncer de pulmão de pequenas células, tumores de células germinativas, linfoma, leucemia ou mieloma múltiplo
• História de outra malignidade que torna incerta a determinação da origem das metástases cerebrais
• História de doença pulmonar intersticial ou pneumonite
• Qualquer cirurgia importante, radioterapia extensa, quimioterapia com toxicidade tardia, terapia biológica ou imunoterapia nos 14 dias anteriores à inscrição e/ou quimioterapia diária ou semanal com potencial para toxicidade tardia nos 14 dias anteriores à inscrição
• Uso de outras terapias anticancerígenas dentro de cinco meias-vidas da dose anterior da terapia anticancerígena anterior à inscrição e durante o estudo
• Compressão medular sintomática ou não tratada
• Tiver uma reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados ao trametinibe, ou excipientes ou ao dimetilsulfóxido (DMSO)

• Uso atual de medicamento proibido; os seguintes medicamentos ou terapias não medicamentosas são proibidos:

  • Outra terapia anticancerígena durante o tratamento do estudo; (nota: megestrol [Megace] se usado como estimulante de apetite é permitido)
  • O tratamento concomitante com bisfosfonatos é permitido; no entanto, o tratamento deve ser iniciado antes da inscrição; o uso profilático de bisfosfonatos em pacientes sem doença óssea não é permitido, exceto para tratamento de osteoporose
  • O uso concomitante de todos os suplementos de ervas é proibido durante o estudo (incluindo, mas não limitado a, erva de São João, kava, ephedra [ma huang], gingko biloba, dehidroepiandrosterona [DHEA], yohimbe, saw palmetto ou ginseng)

• Drogas que inibem ou induzem potentemente o CYP3A4 devem ser administradas com cautela; abaixo estão alguns exemplos dos agentes:

  • Medicamentos que podem aumentar a exposição de trametinib (inibidores do CYP3A4):

    • Antivirais: amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir
    • Antibióticos: claritromicina, eritromicina, telitromicina, troleandomicina
    • Antifúngicos: fluconazol, itraconazol, cetoconazol, voriconazol
    • Antidepressivos: nefazodona
    • Bloqueadores dos canais de cálcio: mibefradil, diltiazem, verapamil
    • Diversos: aprepitanto

  • Medicamentos que podem diminuir a exposição de trametinibe (indutores do CYP3A4)

    • Antivirais: efavirenz, nevirapina
    • Antibiótico: rifampicina
    • Anticonvulsivantes: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína

  • Deve-se ter cuidado ao administrar trametinibe concomitantemente com medicamentos com janelas terapêuticas estreitas que são substratos do CYP2C8; abaixo estão alguns exemplos dos agentes

    • Metabolismo do medicamento potencialmente afetado por trametinibe, resultando em exposição aumentada a esses substratos

      • Inibidores da 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA (HMG CoA)-redutase: cerivastatina
      • Tiazolidinedionas: rosiglitazona, pioglitazona
      • Diversos: cloroquina, zopiclona, ​​repaglinida
  • Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico

• Histórico ou evidência atual/risco de oclusão da veia retiniana (RVO) ou descolamento do epitélio pigmentar da retina (RPED):

  • História de RVO ou RPED, ou fatores predisponentes para RVO ou RPED (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, doença sistêmica não controlada, como hipertensão, diabetes mellitus ou história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade)
  • Patologia retiniana visível avaliada por exame oftalmológico que é considerada um fator de risco para RVO ou RPED, como evidência de nova escavação do disco óptico, evidência de novos defeitos de campo visual e pressão intraocular > 21 mm Hg

• Histórico ou evidência de risco cardiovascular, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • FEVE < limite inferior do normal (LLN)
  • Um intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Bazett QTcB >= 480 mseg
  • História ou evidência de arritmias não controladas clinicamente significativas atuais (exceção: pacientes com fibrilação atrial controlada por > 30 dias antes do registro são elegíveis)
  • História de síndromes coronárias agudas (incluindo enfarte do miocárdio e angina instável), angioplastia coronária ou colocação de stent nos 6 meses anteriores ao registo
  • História ou evidência de insuficiência cardíaca congestiva atual >= classe II, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA)
  • Hipertensão refratária ao tratamento definida como pressão arterial sistólica > 140 mmHg e/ou diastólica > 90 mmHg que não pode ser controlada por terapia anti-hipertensiva
  • Pacientes com desfibriladores intracardíacos
  • Metástases cardíacas conhecidas
• Infecção conhecida pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV) (com exceção de infecção crônica ou curada por HBV e HCV, que será permitida); pacientes com vírus da imunodeficiência humana (HIV) não são elegíveis se estiverem tomando medicamentos anti-retrovirais
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Gravidez ou amamentação (mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitar a gravidez e usar métodos contraceptivos eficazes; homens com parceiras com potencial para engravidar devem ter feito vasectomia anteriormente ou concordar em usar métodos contraceptivos eficazes; se uma paciente do sexo feminino ou a parceira de uma paciente engravidar enquanto a paciente estiver recebendo trametinibe, o risco potencial para o feto deve ser explicado à paciente e à parceira (conforme aplicável); a radioterapia também é contraindicada na gravidez
• Incapaz de ser imobilizado de forma confiável para administração segura de radioterapia cerebral total