Trametinibi kokoaivojen sädehoidon kanssa tai ilman sitä hoidettaessa potilaita, joilla on aivometastaaseja

Sisällyttämiskriteerit:

• Histologisesti vahvistettu syöpä, jossa on mitattavissa tai arvioitavissa olevia aivometastaaseja tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI); MRI on parempi, mutta CT-skannaus on hyväksyttävä potilaille, jotka eivät voi tehdä magneettikuvausta
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0 -1
• Kaikkien aikaisempien hoitoon liittyvien toksisuuksien on oltava haitallisten tapahtumien yleiset terminologiakriteerit (CTCAE) (versio 5.0) = < luokka 1 (paitsi hiustenlähtö) ilmoittautumishetkellä
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1,5 x 10^9/l
• Hemoglobiini >= 9 g/dl
• Verihiutaleet >= 100 x 10^9/l
• Protrombiiniaika (PT)/kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN), ellei terapeuttiseen antikoagulaatioon käytetä varfariinia
• Albumiini >= 2,5 g/dl
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x ULN
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) = < 2,5 x ULN
• Kreatiniini = < 1,5 ULN tai laskettu kreatiniinipuhdistuma >= 50 ml/min tai 24 tunnin virtsan kreatiniinipuhdistuma >= 50 ml/min; lasketaan Cockcroft-Gault-kaavalla
• Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) >= 50 % kaikukardiografialla (ECHO) tai moniportaisella keräysskannauksella (MUGA); Samaa menetelmää kuin lähtötilanteessa on käytettävä koko tutkimuksen ajan, ECHO on suositeltava menetelmä
• Elinajanodote tutkijan mielestä vähintään 3 kuukautta
• Pystyy nielemään ja säilyttämään suun kautta annettavia lääkkeitä, eikä hänellä ole kliinisesti merkittäviä maha-suolikanavan poikkeavuuksia, jotka voivat muuttaa imeytymistä, kuten imeytymishäiriö tai suuri mahalaukun tai suoliston resektio
• Kyky antaa kirjallinen tietoinen suostumus, joka on saatu ennen tutkimukseen osallistumista ja siihen liittyvien toimenpiteiden suorittamista
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen raskaustesti 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista, ja heillä on neuvoja ehkäisystä/raittiuttamisesta tutkimushoidon aikana; virtsan tai seerumin ihmisen koriongonadotropiini (HCG) on hyväksyttävä raskauden arviointi; hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn, pidättäytyminen) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan; hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 14 päivän kuluessa ennen satunnaistamista; jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille; miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukautta trametinibin hoidon päättymisen jälkeen

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi sädehoito koko aivoihin (aiempi stereotaktinen radiokirurgia tai fraktioitu stereotaktinen sädehoito polttoalueille on sallittu)
• Todisteet leptomeningeaalisista etäpesäkkeistä
• Kiireellinen hoitotarve akuutin neurologisen heikkenemisen estämiseksi
• Radioherkkä primaarinen kasvain, kuten pienisoluinen keuhkosyöpä, sukusolukasvaimet, lymfooma, leukemia tai multippeli myelooma
• Toisen pahanlaatuisen kasvaimen historia, joka tekee aivometastaasien lähteen määrittämisestä epävarmaa
• Aiempi interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkotulehdus
• Mikä tahansa suuri leikkaus, laaja sädehoito, kemoterapia viivästyneen toksisuuden kanssa, biologinen hoito tai immunoterapia 14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista ja/tai päivittäinen tai viikoittainen kemoterapia, joka voi viivästyä myrkyllisyyteen 14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista
• Muiden syöpähoitojen käyttö viiden puoliintumisajan sisällä edellisen syövän vastaisen hoidon annoksesta ennen osallistumista ja tutkimuksen aikana
• Oireinen tai hoitamaton selkäytimen puristus
• sinulla on tiedossa välitön tai viivästynyt yliherkkyysreaktio tai omituisuus lääkkeille, jotka ovat kemiallisesti sukua trametinibille, tai apuaineille tai dimetyylisulfoksidille (DMSO)

• Kielletyn lääkkeen nykyinen käyttö; seuraavat lääkkeet tai lääkkeettömät hoidot ovat kiellettyjä:

  • Muu syöpähoito tutkimushoidon aikana; (Huomaa: megestroli [Megace], jos sitä käytetään ruokahalua stimuloivana aineena, on sallittu)
  • Samanaikainen hoito bisfosfonaateilla on sallittu; hoito on kuitenkin aloitettava ennen ilmoittautumista; bisfosfonaattien profylaktinen käyttö potilailla, joilla ei ole luusairautta, ei ole sallittua, paitsi osteoporoosin hoitoon
  • Kaikkien yrttilisäaineiden samanaikainen käyttö on kielletty tutkimuksen aikana (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mäkikuisma, kava, efedra [ma huang], gingko biloba, dehydroepiandrosteroni [DHEA], yohimbe, saw palmetto tai ginseng)

• Lääkkeitä, jotka estävät tai indusoivat voimakkaasti CYP3A4:ää, tulee antaa varoen. Alla on muutamia esimerkkejä agenteista:

  • Lääkkeet, jotka voivat lisätä trametinibialtistusta (CYP3A4-estäjät):

    • Viruslääkkeet: amprenaviiri, atatsanaviiri, fosamprenaviiri, indinaviiri, lopinaviiri, nelfinaviiri, ritonaviiri, sakinaviiri
    • Antibiootit: klaritromysiini, erytromysiini, telitromysiini, troleandomysiini
    • Sienilääkkeet: flukonatsoli, itrakonatsoli, ketokonatsoli, vorikonatsoli
    • Masennuslääkkeet: nefatsodoni
    • Kalsiumkanavasalpaajat: mibefradiili, diltiatseemi, verapamiili
    • Sekalaista: aprepitantti

  • Lääkkeet, jotka voivat vähentää trametinibille altistumista (CYP3A4:n indusoijat)

    • Viruslääkkeet: efavirentsi, nevirapiini
    • Antibiootti: rifampiini
    • Antikonvulsantit: karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini

  • Varovaisuutta tulee noudattaa annettaessa trametinibia samanaikaisesti sellaisten lääkkeiden kanssa, joilla on kapeat terapeuttiset ikkunat ja jotka ovat CYP2C8:n substraatteja. alla on muutamia esimerkkejä agenteista

    • Trametinibi saattaa mahdollisesti vaikuttaa lääkeaineenvaihduntaan, mikä lisää altistumista näille substraateille

      • 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-CoA (HMG CoA)-reduktaasin estäjät: serivastatiini
      • Tiatsolidiinidionit: rosiglitatsoni, pioglitatsoni
      • Muut: klorokiini, tsopikloni, repaglinidi
  • Osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen toimenpiteitä potilasta neuvotaan yhteisvaikutusten riskistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai potilas harkitsee uuden itsehoitolääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote

• Verkkokalvon laskimotukoksen (RVO) tai verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtoamisen (RPED) historia tai nykyinen näyttö/riski:

  • Aiempi RVO tai RPED tai altistavat tekijät RVO:lle tai RPED:lle (esim. hallitsematon glaukooma tai silmän hypertensio, hallitsematon systeeminen sairaus, kuten verenpainetauti, diabetes mellitus tai hyperviskositeetti- tai hyperkoagulaatiooireyhtymät)
  • Silmätutkimuksella arvioitu näkyvä verkkokalvon patologia, jota pidetään RVO:n tai RPED:n riskitekijänä, kuten todisteita uudesta optisen levyn kuppautumisesta, todisteita uusista näkökenttävioista ja silmänpaine > 21 mm Hg

• Aiemmat tai todisteet sydän- ja verisuoniriskistä, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • LVEF < normaalin alaraja (LLN)
  • QT-aika, joka on korjattu sykkeen mukaan Bazettin kaavalla QTcB >= 480 ms
  • Aiemmat tai todisteet nykyisistä kliinisesti merkittävistä hallitsemattomista rytmihäiriöistä (poikkeus: potilaat, joilla on hallinnassa oleva eteisvärinä yli 30 päivää ennen rekisteröintiä, ovat kelvollisia)
  • Aiemmat akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti ja epästabiili angina pectoris), sepelvaltimon angioplastia tai stentointi 6 kuukauden sisällä ennen rekisteröintiä
  • Nykyisen >= luokan II kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan historia tai todisteet New York Heart Associationin (NYHA) toiminnallisen luokittelujärjestelmän määrittelemänä
  • Hoitoon reagoimaton hypertensio määritellään systoliseksi > 140 mmHg ja/tai diastoliseksi > 90 mmHg verenpaineeksi, jota ei voida hallita verenpainetta alentavalla hoidolla
  • Potilaat, joilla on sydämensisäinen defibrillaattori
  • Tunnetut sydämen etäpesäkkeet
• Tunnettu hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektio (poikkeuksena krooninen tai parantunut HBV- ja HCV-infektio, jotka sallitaan); potilaat, joilla on ihmisen immuunikatovirus (HIV), eivät ole kelvollisia, jos he käyttävät antiretroviraalisia lääkkeitä
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista
• Raskaus tai imetys (hedelmällisessä iässä olevia naisia ​​tulee neuvoa välttämään raskautta ja käyttämään tehokkaita ehkäisymenetelmiä; miehille, joiden naispuolinen kumppani on hedelmällisessä iässä oleva kumppani, on täytynyt olla joko aiemmin vasektomia tai suostunut käyttämään tehokasta ehkäisyä; jos naispotilas tai nainen potilaan kumppani tulee raskaaksi, kun potilas saa trametinibia, mahdollinen vaara sikiölle tulee selittää potilaalle ja kumppanille (tarvittaessa); sädehoito on myös vasta-aiheinen raskauden aikana
• Ei voida luotettavasti immobilisoida kokoaivojen sädehoidon turvallista antamista varten