Траметиниб с лучевой терапией всего мозга или без нее при лечении пациентов с метастазами в головной мозг

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденный рак с измеримыми или поддающимися оценке метастазами в головной мозг с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ); МРТ предпочтительнее, но КТ допустима для пациентов, которые не могут пройти МРТ.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) статус эффективности 0 -1
• Все предшествующие токсические эффекты, связанные с лечением, должны соответствовать Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) (версия 5.0) = < степени 1 (за исключением алопеции) на момент регистрации.
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1,5 x 10^9/л
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Тромбоциты >= 100 x 10^9/л
• Протромбиновое время (PT)/международное нормализованное отношение (INR) и частичное тромбопластиновое время (PTT) = < 1,5 x верхняя граница нормы (ULN), если не используется варфарин для терапевтического антикоагулянта
• Альбумин >= 2,5 г/дл
• Общий билирубин = < 1,5 x ВГН
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x ВГН
• креатинин = < 1,5 ВГН или расчетный клиренс креатинина >= 50 мл/мин или 24-часовой клиренс креатинина с мочой >= 50 мл/мин; вычисляется по формуле Кокрофта-Голта
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= 50 % по данным эхокардиограммы (ЭХО) или многоканального сканирования (MUGA); тот же метод, который использовался в начале исследования, должен использоваться на протяжении всего исследования, предпочтительным методом является ЭХО.
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев по мнению следователя
• Способен проглатывать и удерживать лекарство, введенное перорально, и не имеет каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут повлиять на всасывание, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника.
• Возможность предоставить письменное информированное согласие, полученное до участия в исследовании и любых связанных с ним процедур.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны пройти отрицательный тест на беременность в течение 14 дней до начала исследуемого лечения и получить консультацию по контрацепции/воздержанию во время получения исследуемого лечения; хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) в моче или сыворотке крови является приемлемой оценкой беременности; женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании; женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 14 дней до рандомизации; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на время участия в исследовании и через 4 месяца после завершения приема траметиниба.

Критерий исключения:

• Предшествующая лучевая терапия всего головного мозга (допускается предварительная стереотаксическая радиохирургия или фракционированная стереотаксическая лучевая терапия очаговых областей)
• Признаки лептоменингеальных метастазов
• Срочная необходимость лечения для предотвращения острого неврологического ухудшения
• Радиочувствительная первичная опухоль, такая как мелкоклеточный рак легкого, герминогенные опухоли, лимфома, лейкемия или множественная миелома.
• Наличие в анамнезе другого злокачественного новообразования, которое делает определение источника метастазов в головном мозге неопределенным.
• История интерстициального заболевания легких или пневмонита
• Любое серьезное хирургическое вмешательство, обширная лучевая терапия, химиотерапия с отсроченной токсичностью, биологическая терапия или иммунотерапия в течение 14 дней до включения в исследование и/или ежедневная или еженедельная химиотерапия с потенциалом отсроченной токсичности в течение 14 дней до включения в исследование
• Использование других противораковых препаратов в течение пяти периодов полувыведения от предыдущей дозы предыдущей противораковой терапии, предшествующей включению в исследование и во время исследования.
• Симптоматическая или нелеченная компрессия спинного мозга
• Имеют известную реакцию гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или индивидуальную непереносимость к препаратам, химически связанным с траметинибом, вспомогательными веществами или диметилсульфоксидом (ДМСО)

• текущий прием запрещенного препарата; запрещены следующие лекарства или немедикаментозные методы лечения:

  • Другая противораковая терапия во время лечения в рамках исследования; (примечание: разрешено использование мегестрола [мегацея] в качестве стимулятора аппетита)
  • Допускается одновременное лечение бисфосфонатами; однако лечение должно быть начато до регистрации; профилактическое применение бисфосфонатов у пациентов без заболеваний костей не допускается, за исключением лечения остеопороза
  • Одновременное использование всех травяных добавок запрещено во время исследования (включая, помимо прочего, зверобой, каву, эфедру [ма хуанг], гингко билоба, дегидроэпиандростерон [ДГЭА], йохимбе, пальму сереноа или женьшень)

• Препараты, сильно ингибирующие или индуцирующие CYP3A4, следует назначать с осторожностью; ниже приведены несколько примеров агентов:

  • Препараты, которые могут увеличить экспозицию траметиниба (ингибиторы CYP3A4):

    • Противовирусные препараты: ампренавир, атазанавир, фосампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир
    • Антибиотики: кларитромицин, эритромицин, телитромицин, тролеандомицин.
    • Противогрибковые препараты: флуконазол, итраконазол, кетоконазол, вориконазол.
    • Антидепрессанты: нефазодон
    • Блокаторы кальциевых каналов: мибефрадил, дилтиазем, верапамил.
    • Разное: апрепитант

  • Препараты, которые могут снижать экспозицию траметиниба (индукторы CYP3A4)

    • Противовирусные препараты: эфавиренц, невирапин
    • Антибиотик: рифампин
    • Противосудорожные препараты: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин.

  • Следует соблюдать осторожность при назначении траметиниба одновременно с препаратами с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами CYP2C8; ниже приведены несколько примеров агентов

    • Траметиниб потенциально влияет на метаболизм лекарств, что приводит к повышенному воздействию этих субстратов.

      • Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА)-редуктазы: церивастатин
      • Тиазолидиндионы: розиглитазон, пиоглитазон
      • Разное: хлорохин, зопиклон, репаглинид
  • В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт

• Анамнез или текущие данные/риск окклюзии вен сетчатки (ОВС) или отслойки пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС):

  • Наличие в анамнезе ОВС или РПЭД или предрасполагающих факторов к ОВС или РПЭД (например, неконтролируемая глаукома или внутриглазная гипертензия, неконтролируемое системное заболевание, такое как артериальная гипертензия, сахарный диабет, синдромы гипервязкости или гиперкоагуляции в анамнезе)
  • Видимая патология сетчатки, оцениваемая при офтальмологическом осмотре, которая считается фактором риска для ОВС или RPED, например, признаки новой чашевидной формы диска зрительного нерва, признаки новых дефектов поля зрения и внутриглазное давление > 21 мм рт.

• История или доказательства сердечно-сосудистого риска, включая любое из следующего:

  • ФВ ЛЖ < нижней границы нормы (НГН)
  • Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Базетта QTcB >= 480 мс.
  • История или данные о текущих клинически значимых неконтролируемых аритмиях (исключение: пациенты с контролируемой мерцательной аритмией в течение > 30 дней до регистрации имеют право на участие)
  • История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда и нестабильную стенокардию), коронарную ангиопластику или стентирование в течение 6 месяцев до регистрации
  • История или признаки текущей застойной сердечной недостаточности >= класса II согласно системе функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
  • Рефрактерная к лечению артериальная гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. и/или диастолическое > 90 мм рт. ст., которое не может контролироваться антигипертензивной терапией.
  • Пациенты с внутрисердечными дефибрилляторами
  • Известные метастазы в сердце
• Известный вирус гепатита B (HBV) или вирус гепатита C (HCV) (за исключением хронической или элиминированной инфекции HBV и HCV, которая будет разрешена); пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) не имеют права, если они принимают антиретровирусные препараты.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременность или кормление грудью (женщинам детородного возраста следует рекомендовать избегать беременности и использовать эффективные методы контрацепции; мужчины, имеющие партнершу детородного возраста, должны либо пройти предшествующую вазэктомию, либо согласиться на использование эффективных методов контрацепции; если пациентка или женщина если партнер пациента забеременеет, пока пациент получает траметиниб, пациенту и партнеру следует объяснить потенциальную опасность для плода (если применимо); лучевая терапия также противопоказана при беременности
• Невозможно надежно иммобилизовать для безопасного проведения лучевой терапии всего мозга