Trametinib avec ou sans radiothérapie du cerveau entier dans le traitement des patients présentant des métastases cérébrales

Critère d'intégration:

• Cancer histologiquement confirmé avec métastases cérébrales mesurables ou évaluables par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) ; L'IRM est préférable, mais un scanner est acceptable pour les patients qui ne peuvent pas passer d'IRM
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 -1
• Toutes les toxicités liées au traitement antérieur doivent être Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) (version 5.0) = < grade 1 (sauf l'alopécie) au moment de l'inscription
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1,5 x 10^9/L
• Hémoglobine >= 9 g/dL
• Plaquettes >= 100 x10^9/L
• Temps de prothrombine (TP)/rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle (PTT) = < 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) à moins d'utiliser la warfarine pour l'anticoagulation thérapeutique
• Albumine >= 2,5 g/dL
• Bilirubine totale =< 1,5 x LSN
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 x LSN
• Créatinine =< 1,5 LSN ou clairance de la créatinine calculée >= 50 mL/min ou clairance de la créatinine urinaire sur 24 heures >= 50 mL/min ; calculé par la formule de Cockcroft-Gault
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 50 % par échocardiogramme (ECHO) ou balayage d'acquisition multigate (MUGA) ; la même méthode que celle utilisée au départ doit être utilisée tout au long de l'étude, ECHO est la méthode préférée
• Espérance de vie d'au moins 3 mois selon l'avis de l'investigateur
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments administrés par voie orale et ne présente aucune anomalie gastro-intestinale cliniquement significative susceptible d'altérer l'absorption, telle qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins
• Capacité à fournir un consentement éclairé écrit obtenu avant la participation à l'étude et à toute procédure connexe en cours d'exécution
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude et être conseillées sur la contraception/l'abstinence pendant le traitement à l'étude ; la gonadotrophine chorionique humaine (HCG) urinaire ou sérique est une évaluation acceptable de la grossesse ; les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude ; les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 14 jours précédant la randomisation ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration du trametinib

Critère d'exclusion:

• Radiothérapie antérieure sur l'ensemble du cerveau (une radiochirurgie stéréotaxique antérieure ou une radiothérapie stéréotaxique fractionnée sur les zones focales est autorisée)
• Preuve de métastases leptoméningées
• Besoin urgent de traitement pour prévenir une détérioration neurologique aiguë
• Tumeur primaire radiosensible comme le cancer du poumon à petites cellules, les tumeurs germinales, le lymphome, la leucémie ou le myélome multiple
• Antécédents d'une autre tumeur maligne qui rend la détermination de la source des métastases cérébrales incertaine
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie
• Toute chirurgie majeure, radiothérapie extensive, chimiothérapie avec toxicité retardée, thérapie biologique ou immunothérapie dans les 14 jours précédant l'inscription et/ou chimiothérapie quotidienne ou hebdomadaire avec un potentiel de toxicité retardée dans les 14 jours précédant l'inscription
• Utilisation d'autres thérapies anticancéreuses dans les cinq demi-vies à partir de la dose précédente de la thérapie anticancéreuse précédente précédant l'inscription et pendant l'étude
• Compression médullaire symptomatique ou non traitée
• Avoir une réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou une idiosyncrasie à des médicaments chimiquement liés au trametinib, ou à des excipients ou au diméthylsulfoxyde (DMSO)

• Utilisation actuelle d'un médicament interdit ; les médicaments ou thérapies non médicamenteuses suivants sont interdits :

  • Autre traitement anticancéreux pendant le traitement de l'étude ; (remarque : le mégestrol [Megace] est autorisé s'il est utilisé comme stimulant de l'appétit)
  • Un traitement concomitant avec des bisphosphonates est autorisé ; cependant, le traitement doit être initié avant l'inscription ; l'utilisation prophylactique des bisphosphonates chez les patients sans maladie osseuse n'est pas autorisée, sauf pour le traitement de l'ostéoporose
  • L'utilisation simultanée de tous les suppléments à base de plantes est interdite pendant l'étude (y compris, mais sans s'y limiter, le millepertuis, le kava, l'éphédra [ma huang], le gingko biloba, la déhydroépiandrostérone [DHEA], le yohimbe, le palmier nain ou le ginseng)

• Les médicaments qui inhibent ou induisent puissamment le CYP3A4 doivent être administrés avec prudence; Voici quelques exemples d'agents :

  • Médicaments susceptibles d'augmenter l'exposition au trametinib (inhibiteurs du CYP3A4) :

    • Antiviraux : amprénavir, atazanavir, fosamprénavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir
    • Antibiotiques : clarithromycine, érythromycine, télithromycine, troléandomycine
    • Antifongiques : fluconazole, itraconazole, kétoconazole, voriconazole
    • Antidépresseurs : néfazodone
    • Inhibiteurs calciques : mibéfradil, diltiazem, vérapamil
    • Divers : aprépitant

  • Médicaments susceptibles de diminuer l'exposition au trametinib (inducteurs du CYP3A4)

    • Antiviraux : éfavirenz, névirapine
    • Antibiotique : rifampicine
    • Anticonvulsivants : carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne

  • La prudence s'impose lors de l'administration concomitante de trametinib avec des médicaments à marge thérapeutique étroite qui sont des substrats du CYP2C8 ; ci-dessous quelques exemples d'agents

    • Métabolisme des médicaments potentiellement affecté par le trametinib entraînant une exposition accrue à ces substrats

      • Inhibiteurs de la 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-CoA (HMG CoA)-réductase : cérivastatine
      • Thiazolidinediones : rosiglitazone, pioglitazone
      • Divers : chloroquine, zopiclone, répaglinide
  • Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes

• Antécédents ou preuves actuelles/risque d'occlusion veineuse rétinienne (RVO) ou de décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien (RPED) :

  • Antécédents d'OVR ou d'EPR, ou facteurs prédisposants à l'OVR ou à l'EPR (par exemple, glaucome non contrôlé ou hypertension oculaire, maladie systémique non contrôlée telle que l'hypertension, le diabète sucré ou antécédents de syndromes d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité)
  • Pathologie rétinienne visible telle qu'évaluée par un examen ophtalmique considéré comme un facteur de risque d'OVR ou de RPED, comme la preuve d'une nouvelle ventouse du disque optique, la preuve de nouveaux défauts du champ visuel et une pression intraoculaire> 21 mm Hg

• Antécédents ou preuves de risque cardiovasculaire, y compris l'un des éléments suivants :

  • FEVG < limite inférieure de la normale (LLN)
  • Un intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Bazett QTcB >= 480 msec
  • Antécédents ou preuves d'arythmies non contrôlées cliniquement significatives actuelles (exception : les patients atteints de fibrillation auriculaire contrôlée pendant > 30 jours avant l'enregistrement sont éligibles)
  • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde et angor instable), angioplastie coronarienne ou pose de stent dans les 6 mois précédant l'enregistrement
  • Antécédents ou preuve d'insuffisance cardiaque congestive actuelle> = classe II telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA)
  • Hypertension réfractaire au traitement définie comme une tension artérielle systolique > 140 mmHg et/ou diastolique > 90 mmHg qui ne peut être contrôlée par un traitement antihypertenseur
  • Patients avec défibrillateurs intra-cardiaques
  • Métastases cardiaques connues
• Infection connue par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) (à l'exception des infections chroniques ou éliminées par le VHB et le VHC, qui seront autorisées) ; les patients atteints du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ne sont pas éligibles s'ils prennent des médicaments antirétroviraux
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Grossesse ou allaitement (il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter une grossesse et d'utiliser des méthodes de contraception efficaces ; les hommes ayant une partenaire féminine en âge de procréer doivent avoir subi une vasectomie antérieure ou accepter d'utiliser une contraception efficace ; si une patiente ou une femme partenaire d'une patiente tombe enceinte pendant que la patiente reçoit du trametinib, le risque potentiel pour le fœtus doit être expliqué à la patiente et à la partenaire (le cas échéant) ; la radiothérapie est également contre-indiquée pendant la grossesse
• Impossible d'être immobilisé de manière fiable pour une administration sûre de la radiothérapie du cerveau entier